198494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin származék és savaddiciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198494 B 2 A találmány tárgya eljárás az (Ij képletú új 3,4- dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, valamint savaddíciós sói előállítására. A találmány szerinti (I) képletú vegyület és savaddíciós sói figyelemreméltó farmakodinámiás sajátsággal túnnek ki, nevezetesen CNS-stimuláns hatással rendelkeznek. Ismert az irodalomban néhány a találmány szerinti vegyületektől eltérő szerkezetű, a benzodiazepin-gyúrú í-es helyzetében szubsztituenst nem tartalmazó, a 7-es és 8-as helyzetben pedig alkoxi-csoportot tartalmazó 3,4-dihidro-5H-benzodiazepin, melyekről biológiai hatást nem írtak le [chem. Bér. 95, 2012 (1962); Synthesis 1973, 159. és 1977, 1; Helv. Chim. Acta 59, 2786 (1976)]. Továbbá ismertek a benzodiazepin-gyúrú 1-es helyzetében alkil-, cikloalkil-, fenil- vagy szubsztituált fenil-csoporttal helyettesített, a 7-es és 8-as helyzetben alkoxi-csoportot tartalmazó 3.4- dihidro-5H-benzodiazepinek, amelyek spontán motoros aktivitást csökkentő és narkózispotencírozó hatással rendelkeznek, enyhe CNS-depresszáns karakterűek (3 209 100 sz. német közrebocsátási irat). Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított (I) képletú vegyület és savaddíciós sói az ismert 3,4-dihidro-5H-benzodiazepin-származékoktól, de az eddig ismert összes 5H-benzodiazepintől eltérően CNS-stimuláns karakterűek, amely hatás benzodiazepinek körében teljesen új. A vegyületek farmakológiai hatás-spektruma részben hasonlít a dopamin-agonista vegyületekéhez, amennyiben farmakológiai tesztekben fokozzák a spontán motoros aktivitást, sztereotipiát okoznak, valamint felfüggesztik (antagonizálják) a dopamin-receptorgátló neuroleptikumok (klórpromazin, haloperidol, stb.) hatását. Az ismert dopamin-agonistáktól eltérően azonban nem rendelkeznek hánytató mellékhatással. A vegyületeknek továbbá erős, az oxotremorinnal kiváltott tremorgátló hatása is van. Tekintve, hogy a dopaminerg mechanizmusok befolyásolása számos idegrendszeri funkció változását eredményezi (koordinált izommozgás, tanulási folyamatok, vémyomásreguláció, endokrin szabályozás), az ezen funkciókkal kapcsolatos kórképek valamelyike lesz várhatóan a vegyületek terápiás alkalmazási területe. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a (II) képletú 5H-benzodiazepin-származék hidridekkel és/vagy komplex fémhidridekkel (I) általános képletú 3.4- dihidro-5H-benzodiazepinekké redukálható. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) képletú 3,4-dihidro-5H-benzodiazepin és savaddíciós sóinak előállítására, amely abban áll, hogy a (II) képletú 5H-2,3-benzodiazepint megfelelő oldószerben egy szervetlen vagy szervetlen-szerves hidriddel és/vagy komplex fémhidriddel redukáljuk, majd a kapott (I) képletú vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá - illetve a sót szabad bázissá - alakítjuk. A (II) képletú vegyület szelektív redukciójához előnyösen az alábbi ismert hidridek és komplex fémhidridek alkalmazhatók: nátrium-hidrid (NaH), litium-hidrid (LiH), kálcium-hidrid (CaH2), diborán (B2H6), szilán (SÍH4), dietil-szilán (Et2SiH2), litiumaluminium-hidrid (LÍAIH4), nátrium-bor-hidrid (NaBITt), kálium-bór-hibrid (KBH4), nátrium-borhidrid-aluminium-klorid (NaBH4-AlCl3), nátrium-dihidro- bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát [Na-AIH2/OCH2CH2OCH3/2], nátrium-cián-boihidrid [NaBH3(CN)], litium-trimetoxi-aluminium-hidrid [Li- AIH/OCH3/3] vagy nátrium-borhidrid-trietil-oxoniumfluoroborát (NaBH4-Et30.BF4). A redukciót célszerúen az alábbi oldószerekben vagy azok keverékében hajthatjuk végre: víz, éterek, alkoholok, primer aminok, aromás szénhidrogének, klórozott, alifás szénhidrogének, alifás karbonsavak és piridin. Az alkalmazható oldószerek vagy oldószerkeverékek körét az adott etetben alkalmazott redukálószer határozza meg. Ugyanis az oldószert vagy oldószerkeveréket úgy kell megválasztani, hogy az alkalmazott redukálószenei egyáltalán nem vagy csak igen lassan reagáljon. A találmány szerinti eljárásban előnyösen piridint alkalmazunk. A redukciót célszerúen 50*C és 110‘C közötti hőmérsékleten végezzük. Kísérleteink szerint ahhoz, hogy a (H) képletú vegyület teljes mértékben redukálódjon, a redukálószerből 300-500 % felesleget kell alkalmazni, mivel a redukálandó vegyület amino-csoportot is tartalmaz, mely a redukálószer egy részét megköti. A találmány szerinti eljárásban a célvegyületet bázis formájában kapjuk. Az (I) képletú bázis - célszerúen gyógyászati szempontból elfogadható - savaddíciós sóvá alakítását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist valamely alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, etilacetátban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd hozzáadjuk a megfelelő savat vagy annak alkalmas oldószerrel készült oldatát. Savként előnyösen valamely nemtoxikus szervetlen sav - például sósav, bromhidrogénsav, kénsav, foszforsav - vagy nemtoxikus szervessav - így ecetsav, borkősav, maleinsav, fumársav - alkalmazhatók. A sókat közvetlenül szűréssel vagy az oldószer ledesztillálása útján különítjük el, majd kívánt esetben szuszpendálást, átkristályosítást és/vagy vákuum-szárítást is végzünk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletú 5H-2,3-benzodiazepin előállítását a 191 698 számú magyar szabadalmi leírás tartalmazza. Amint a bevezetőben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletú vegyület és savaddíciós sói értékes CNS-stimuláns hatással rendelkeznek. A vegyületek farmakológiai hatékonyságát az 1. példa szerinti vegyületen [l-(4-amino-fenil)-4- metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiaz epin] mutatjuk be: 1. a. Motilitás vizsgálata egereken: 2 órás kísérletben vizsgáltuk, hogy az 1. példa szerinti vegyület milyen mértékben növeli a hím 1. táblázat Dózis Állatszám Motilitás %-os mg/kg i.p. növekedése 3 27 15 10 21 131 30 18 473 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
