198493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo[3,4-d]-pirimidin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198493 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű pírazolo [3,4-d] pirimidin-származékok, és ezek fiziológiailag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóinak, továbbá az ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rl jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, 3-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, amino-karbonilcsoporttal, cianocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos-alkil)-csoport vagy adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiofén-(l—4 szénatomos alkil)-, furil-(l—4 szénatomos alkil)vagy piridil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport, tetrahidro-furanil-csoport vagy tetra-hidro-piranil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Rí metilcsoport, akkor R2 szubsztituálatlan benzilcsoporttól eltérő. A J.Med.Chem., 5, 588. (1962) cikke 4-[N-benzil-N-metil-amino] -lH-pirazolo[3,4-d]pirimidint ismertet, mint potenciális tumorellenes szert. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületek aszimentriás szénatomot tartalmaznak, mind az optikailag aktív vegyületek, mind a racém elegyek a találmány szerinti hatóanyagok körébe tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így elsősorban gátolják a tüdőszövet-mintákból a mediátorok antigén-okozta felszabadítását, valamint a tüdőszövet-csíkok összehúzódását. Ezért e vegyületek igen alkalmas allergiás megbetegedések, valamint gyulladások által okozott hörgőösszehűzódási és hörgő-tágulási reakciók kezelésére. A fenti csoportokban szereplő alkilcsoportok, valamint az alkenil-, alkoxi-, alkil-amino- és alkil-tiocsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Előnyös alkilcsoport a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-pentil- és 3-pentil-csoport. Előnyös alkenilcsoport főleg az allilcsoport. Alkoxi- és alkil-tio-csoport előnyösen a metoxi-, etoxi-, metil-tio- és etil-tio-csoport. Cikloalkilcsoportok közül főleg a ciklopentil- és ciklohexilcsoport említendő. Az említett heteroalkilcsoport előnyösen a furfuril-, tienil- és piridinil-metil-csoport. A fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport például a benzil-, fenetil-, fenil-propil-, fenil-izopropil- vagy 3-metil-3-fenil-propil-csoport. Halogénatomként a fluor-, klór-, bróm- és jód-atom említhető. R3 szubsztituensként főleg a következők jönnek számításba: hidrogénatom, 2,3-dihidroxi-propil-csoport, tetrahidro-furan-2-il-csoport és tetrahidro-piran-2-il-csoport. Bár a példákban bizonyos vegyületeket speciálisan is megemlítünk, szakember számára nyilvánvaló, hogy a hatóanyagok körébe tartozik bármely olyan vegyület, amely a példákban említett bármely szubsztituens lehetséges kombinációját tartalmazza. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy önmagában ismert módon valamely (Ö) általános képletű vegyületet, ahol X reaktív csoport, és R3 a fent megadott jelentésű, egy (Hl) általános képletű vegyülettel, ahol Rl és R2 a fent megadott jelentésű, reagáltatunk, majd kívánt esetben az 1-helyzetben helyettesített vegyületbe az R3 csoportot alkilezéssel bevisszük, és/vagy a keletkezett (I) általános képletű szabad vegyületeket adott esetben nem-toxikus savakkal semlegesítve, azokat gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatjuk. X reaktív csoportként megemlíthető például a klórvagy brómatom, illetve a rövidszénláncú alkil-tiocsoport. Az olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítását, ahol R3 hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyekben R3 hidrogénatomtól eltérő, célszerűen valamely R3-Y képletű vegyülettel végzett alkilezéssel végezzük, ahol Y reakcióképes csoport, például halogénatom, metán-szulfoniloxi- vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, célszerű savkötő anyag jelenlétében. Adott esetben az R3 csoportokban jelenlévő hidroxi-szubsztituenseket éter-, észter- vagy ketál-csoport képzésével védhetjük, majd az alkilezés után felszabadíthatjuk. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (IH) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomból ismertek, illetve az irodalomban megadott eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a J.Am.Chem.Soc. 78, 784 (1956) és a J.Med.Chem. 5, 588 (1962) ismerteti. A (EÉ) általános képletű vegyületeket a 2 244 328 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban íiják le. A gyógyászatilag elfogadható sókat általában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például olyan módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket nemtoxikus, szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, kénsavval, foszforsavval, hidrogén-bromiddal, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, malonsavval, maleinsavval vagy borostyánkősavval semlegesítjük. A gyógyászati készítmények előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük, és például tabletta- vagy drazsé-alakra dolgozzuk fel, vagy például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagok folyékony vagy szilárd formában, orálisan vagy parenterálisan adagolhatók. Az injekciókészítmények oldószereként előnyösen vizet alkalmazhatunk, mely az injekciós oldatok előállításánál szokásosan alkalmazott stabili5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
