198492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198492 B 2 majd 200 ml dietil-éterbe öntjük, 2 órán át keverjük és szűrjük. Csaknem fehér amorf szilárd anyag alakjában 0,54 g 9(S) -{l(S)-(n-deciloxikarbonil)-3-[4-(2- nitro-guanidino) -fenil]-propil-amino)-oktahidro-10- oxo-6H-piridazo[1.2-a] [1,2] diazepin-l(S)-karbonsavhidrobromidot kapunk. Analízis: C31H49N7O7. HBr képletre számított: C%=52,20; H%=7,07; N%=13,75; Br%= 11,21; talált: C%=51,85; H%=6,95; N%=13,51; Br%=ll,23. 4. példa 0,34 g 9(S)-{ l(S)-[2-(l-adamantil) -etoxi-karbonil]-3-[4-(2-nitro-guanidino)-fenil]-propiI-amino] -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1 ,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S) - karbonsav-hidrobromidnak 16 ml ecetsav, 4 ml víz és néhány csepp hidrogén-bromid elegyével képezett oldatát 10 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 48 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. Fehér amorf szilárd anyag alakjában 0,4 g 9(S)-[l(S)-[2-(l-adamantil)-etoxi-karbonil] -3-(4-guanidino-fenil)-propiI-amino} -oktahidro- 10-oxo- 6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-dihidrobromidot kapunk. NMR: 5h(CD30D, 300 MHz): 1,51 (3H,m), 1,60 (6H,s), 1,64-2,03 (13H,m), 2,6-2,36 (4H,m), 2,43 (lH,m), 2,60 (lH,m), 2,74-2,97 (2H,m), 3,04 (lH,m), 3,15 (lH,m), 3,52 (lH,m), 4,02 (lH,t), 4,36 (2H,m), 4,77-5,07 (2H, homályos), 7,25 (2H,d) és 7,38 (2H,d). MS: m/e 609 (20% [M+H]+ ) és 211 (100). A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[ l(S)-[2- (1-adamantil) -etoxi-karbonil]-3-[4-(2-nitro-guanidino)-fenilj-l(S) -karbonsav-hidrobromidot a következőképpen állítjuk elő: A) 2,95 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-(4-nitro-fenil)-propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazol[l,2 -a] [1,2] diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észter 32 ml etanollal képezett oldatához 28,5 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az oldatot 20 °C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az etanolt eltávolítjuk. A vizes oldatot pH 6 értékre állítjuk be és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk. 2,62 g sárga szilárd anyag marad vissza. 2,3 g fenti anyagot 3,80 g l,l’-karbonildiimidazol és 6,66 g metil-jodid 25 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatához adjuk, amelyet előzetesen 20 °C-on 3 órán át kevertünk. Az elegyhez egy óra múlva 0,84 g 1-adamantán-etanolt adunk és az oldatot 20 °C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet diklór-metánnal hígítjuk, majd egymás után 2 mólos vizes sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az előző oszlopot 120:15:3:2 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel, míg a második oszlopot dietil-éterrel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 1,84 g 9(S)-(l(S)-[2-(ladamantil) -etoxi-karboniI]-3-(4-nitro-fenil)-propiI- ami no} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [1,2] ddiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. B) 1,84 g 9(S)-{ l(S)-[2-(l-adamantil)-etoxi-karbonil]-3- (4-nitro-fenil)-propiI-amino]-oktahidro- 10-oxo- 6H-piridazo [ 1,2-a][ 1,2]diazepin- l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert 25 ml etanolban 10 %-os palládiumszén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,8 g sárga olajat kapunk. 1,6 g fenti olaj és 0,56 g 1- (nitro-guanil)-3,5-dimetil-pirazol 20 ml etanollal képezett oldatát keverés közben 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot két szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az első oszlopot 3 % metanolt tartalmazó dietil-éterrel és a második oszlopot etil-acetáttal eluáljuk. Fehér hab alakjában 9(S)-[1(S) -[2-(l-adamantil)-etoxi-karbonil]-3-[4-(2-nitro-guanidino) -fenil]-propil-amino} -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo-[ 1, 2- a] [l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Analízis: C37H55N7O7 képletre számított: C% 62,60; H%=7,81; N%=13,81; talált: C%=62,52; H%=7,82; N%=13,86; C) 0,45 g 9 (S)-[l(S)-[2-(l-adamantil)-etoxi-karbonil] -3-[4-(2-nitro-guanidino)-fenil]-propil-amino] - oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] di azepin-1 ( S) -karbonsav-tercier butil-észter 1,5 ml ecetsavval képezett oldatához 5 ml 45 %-os ecetsavas hidrogén-bromidot adunk és a reakcióelegyet 20 °C-on egy órán át keverjük. Az oldatot 200 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük, egy órán át keverjük, majd szűrjük. Fehér szilárd anyag alakjában 0,53 g 9(S)-(1(S) -[2-(l-adamantil)-etoxi-karbonil]-3-[4-(2-nitro-guanid ino) -fenil] -propil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk. NMR: 8h(CD3OD, 300 MHz) : 1,50 (3 H,m), 1,58 (6H,s), 1,63-2,00 (13H,m), 2,07-2,36 (4H,m), 2,41 (lH,m), 2,61(lH,m), 2,74-2,98 (2H,m), 3,05 (1H, széles, d), 3,17 (lH,m), 3,48(lH,m), 4,06 (lH,t), 4,33 (2H,m), 4,82-4,97 (2H, homályos) és 7,32 (4H, in). MS: m/e 654 (3% [M+H]+) és 211 (100). 5. példa 0,48 g 9(S)-[N-benzil-l(S) -etoxikarbonil-3-[4-(2- nitro-guanidino)-fenil] -propil-amino }-oktahidro-10- oxo-6H-piridazo-[l ,2-a] [ 1,2] diazepin-1 (S)-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észtemek 20 ml ecetsavval és 5 ml vízzel képezett atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 30 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. A kapott gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 120:15:3:2 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel eluáljuk. Csaknem fehér amorf szilárd anyag alakjában kapjuk a 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-(4-guanidino-fenil) -propil-amino]-oktahidro-10- oxo-6H-piridazo- [ 1,2-a ] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter ecetsavval képezett savaddíciós sóját (0,19 g). Analízis: C29H44N6O7. 1:1 C2H4O2 képletre számított: C%=57,39; H%=7,46; N%=12,95; talált: C%=56,90; H%=7,52; N%= 12,87. NMR: 5h(CDC13, 300 MHz): 1,21 (9H, s), 1,28 (3H, t), 1,34-2,12 (9H,m), 1,97 (3H, s), 2,28 (1H, m), 2,32 (1H, m), 7,74 (2H,m), 2,95 (lH,m), 3,08 (lH,m), 3,31 (lH,t), 3,35 (lH,m), 4,14 (lH,m), 4,20 (2H,m), 5,02 (lH,m), 5,74 (lH,d), 5,83 (lH,d), 7,14 (2H, d) Is 7,24 (2H, d). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
