198491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem antibiotikumok előállítására
1 HU 198491 B 2 A találmány tárgya eljárás új karbapeném antibiotikumok előállítására, amelyek 2-helyzetben 1-alkiltia-tetrahidro-tiopiranium-szubsztituenst tartalmaznak. A szakirodalomban számos (VII) képleti! karbapeném csoportot tartalmazó béta-laktám származékot leírtak. Ezek a karbapeném származékok antibakteriális és/vagy béta-laktamáz inhibiáló aktivitással rendelkeznek. A kezdetben leírt karbapeném vegyületek természetes anyagok voltak, mint például a (VH) képletű tienamycin, amelyet a Streptomyces cattleya fermentációja segítségével állítottak elő (3,950,357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A tienamycin egy különlegesen hatékony és széles hatásspektrumú antibiotikum, amely számottevő aktivitást mutat különféle Pseudomonas törzsekkel szemben, amelyek általában rezistensek a béta-laktám antibiotikumokkal szemben. A (IX) általános képletú vegyületeket, amelyekben R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan: alkilcsoport, alkenil-csoport, cikloalkil-csoport, cikloalkenil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkenil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkil-csoport, heteroaril-csoport vagy heteroaralkil-csoport, a 4,235,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A 4,235,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban más anyagok mellett leírták a (X) általános képletben. A jelentése gyógyszerészetileg elfogadható anion. A fent említett kvatemer ammónium származékot a Recent Advances in Chemnistry of béta-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981. pp 240-254 közleményben is leírták, és közölték, hogy átlagos baktériumellenes aktivitása körül-belül a tienamycin aktivitásának fele, kétharmada. A (XI) általános képletű vegyületet, ahol az (1) általános képletű csoport a tienamycin nitrogénatomjához kapcsolódik, és amely csoport monovagy policiklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, arilcsoport, alkenil-csoport, heterociklo-alkenil-csoport, aralkenil-csoport, heterociklo-alkil csoport, aralkil-csoport, dialkil-amino-csoport (-NR2), észtercsoport(COOR), dialkil-csoport (CORN2), étercsoport (OR) vagy cianocsoport, a 21082 számú európai szabadalmi leírásban leírták. A 40,408 európai szabadalmi leírásban leírták a (XII) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport és R51 jelentése egy vegyértékű szerves csoport, amely lehet egyebek között heterociklil-alkil-csoport. A 38,869 számú európai szabadalmi leírásban leírták a (XDI) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport, és alkinil-csoport; a cikloalkil gyűrűben 3-6 szénatomot az alkilláncban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport és alkil-cikloalkil-csoport; aril-csoportként fenilcsoportot alifás részként 1-6 szénatomszámú csoportot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport, és aralkinil-csoport; arilcsoport mint például fenilcsoport; heteroaril-csoport, hetero-aralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklusos -alkilcsoport; ahol a szubsztituens vagy szubsztituensek az alábbi csoportok lehetnek: halogénatom (-x°) (klóratom, brómatom, fluoratom); hidroxilcsoport (-OH); alkoxicsoport, ariloxi-csoport (-OR1); (2) általános képletű karbamoiloxi-csoport; (3) általános képletű karbamoil-csoport; (4) általános képletű aminocsoport; (5) általános képletű amidino-csoport; nitrocsoport (-NO2); (6) általános képletű triszubsztituált aminocsoport (ahol az R1 csoportok jelentése egymástól független); (7) általános képletű aximino-csoport; alkil- és ariltio-csoport (-SR1); (8) általános képletű szulfonamido-csoport; (9) általános képletű ureido-csoport; (10) általános képletű amido-csoport; (11) általános képletű karboxilát-csoport; karboxilcsoport (-CO2H); (12) általános képletű acil-csoport; (13) általános képletű aciloxi-csoport; merkapto-csoport (SH); (14) általános képletű alkil- és arilszulfinil-csoport; (15) általános képletű alkil- és aril-szulfonil-csoport; cianocsoport; azidocsoport (N3); ahol a fenti R6, R7 és R8 csoportokon található szubsztituensektől függően R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül lehet: hidrogénatom; 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport és alkinil-csoport; a cikloalkil gyűrűben 3-6 szénatomot tartalmazó, és az alkilcsoportban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, és alkil-cikloalkil-csoport; arilcsoport mint például fenil-csoport; az arilcsoportként fenilcsoportot tartalmazó az alkil csoportban 1-6 szénatomot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport és az aralkinil-csoport; heteroaril-csoport, hetero-aralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklil-alkil-csoport, ahol a fenti heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom, és a heterociklusokhoz kapcsolódó alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmazhat. (Lásd: az 1627, 1628, 10317, 17792, 37080, 37081 és 37082 számú európai szabadalmi leírásokat. A Cordon Research Conference on Medicinal Chemistry, New London, New Hapshire, 1982. augusztus 2-6 kiadványában számos karbapeném antibiotikumot írtak le. Ezek között a 9. oldalon leírták a (XIV) képletű karbapenémet. Ugyanezt a karbapeném származékot leírták 38869 számú európai szabadalmi leírás 145. oldalán és a 17992 számú európai szabadalmi leírás 252. oldalán is. A 4,309,346 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan karbapeném származékokat írtak le, amelyek a 2-helyzetben (16) általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol R8 jelentése egyebek között lehet heteroaralkil-csoport, amelyben a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
