198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 és így 4béta-(6-klór-9-purinil)-2alfa-3alfa-dimetiI-metilén-dioxi-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 2.2 g 4béta-(6-klór-9-purinil)-2alfa-3alfa-dimetilmetilén-dioxi-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamid 30 ml telített metalonos ammónium-hidroxiddal készített oldatát éjszakán át lezárt csőben melegítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 55 ”C-on melegítjük 15 ml 1 normál hidrogénklorid-oldatban 1,75 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, az eluálást metanol/diklór-metáti-eleggyel lépcsőzetesen végezzük. Ilymódon 4béta-(9-adenil(-2alfa-3alfa-dihidroxi-ciklopentán-lb éta-N-etil-karboxamidot kapunk, amely azonos az lb) példa szerint előállított vegyülettel. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 10,5 g 5,6-dimetil-metilén-dioxi-2-azabiciklo[2.2.1]-heptan-3-on és 50 ml etil-amin elegyét 140 °C-on melegítjük acélbombában éjszakán át. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, az eluálást diklór-metán/metanol-eleggyel végezzük. Ilymódon 4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklopent án-1 béta-N-etil-karboxamidot kapunk. 5.3 g 4-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxiciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamid 70 ml n-butanollal készített oldatához hozzáadunk 7,5 g 5-amino-4,6-diklór-pirimidint és ezt követően 9,2 ml trietilamint. Az elegyet 24 óra hosszat melegítjük 150°C-on és az oldószert vákumban eltávolítjuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szántjuk és szárazra pároljuk. A nyers szilárd anyagot szilikagél-oszlopon komatografáljuk, az eulálást hexán/etil-acetát-eleggyel fokozatosan végezzük. Ilymódon 4-béta (5-amino-6-klór-4-pirimidilamino)-2alí'a-3alfa-dintetil-metilén-dioxi-ciklopetánlbéta-N-etil-karboxamidol kapunk. b) Hasonló módon állítunk elő 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[9- (2-klór-adeniI)]-ciklopetán-l N-etil-karboxamidot, amely az le) példának felel meg. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 614 mg 5-amino-2,4,6-triklór-pirimidin és 813 mg 4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklop etán-lbéta-N-etil-karboxamid 15 ml n-butanollal készített oldatához hozzáadunk 1 ml száraz trietil-amilt és a keletkező elegyet 15 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben, majd szoba hőmérsékletre hűtjük. Ezután az összes illékony alkotót lepároljuk és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A szeives réteget magnézium-szulfát felett szántjuk és olajjá betöményítjük. A nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 1:1 arányó hexán/ etil-acelát-eleggyel végezzük. Ilymódon 4béta-(5-amino-2,6-diklór-4-pirimidinil-amino)-2aIfa -3alfa-dimeti l-metilén-dioxi-ciklopetán-1 béta-N- etilkarboxainidet kapunk, amely amorf szilárd anyag. 6. példa 26 mg 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-metil-4béta-[9- (2-klór-adenil)]-ciklopetán és 0,3 ml frissen desztilált fenil-etil-amin elegyét keverés közben 130°C-on melegítjük 14 óra hosszat és utánna szobahőmérsékletre hűtjük. A feleslegben lévő 2-fenil-etil-amint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Az elegyet szűrjük és a kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk fordított fázisú oktadecil szilán (Ci8)-kötött szilikagél töltés használatával és az eluálást 5:3 - 1:1 arányú metanol/víz-eleggyel végezzük. A keletkező terméket etanol/étcr elegyből kikristályosítjuk és így 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbétahidroxi-metil-4béta-[2(-2-fenil-etil-amino)-9-adenil]ciklopetánt kapunk. Op. 118-120‘C. NMR(CD30D): 7,73 (íll,s); 7,18 (5H,m); 2,85 (2II,t). 7. példa Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R.3 hidroxiesoport, lényegében az előzőekben leírt általános módszerek szerint állíthatjuk elő. A vegyületeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Vegyület R? (a) NH(CH2)2-p-C6H4-CH2CH2COOH CH2CH3 (b) NH(CH2)2-p-C6H4-OCH2COOH CH2CH3 (c) 3,4-dihidroxi-5-metoxi-2H[ 1]-benzotiopirán-3-il-amino CH2CH3 (d) 2-idanil-amino CH2CH3 (e) l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amino CH2CH3 (f) 3,4-dihidro-2H-[ 1 ]-benzopiran-3--il-amino CH2CII3 (gl H CH2CH2OH (h) SCH2C2C6H5 CH2CH3 (i) NH(CH2)2-p-C6H4-OCH2CH2COOH CH2CH3 (j) 2-ciklohexil-etil-amino CH2CH3 (k) 1-naftil-metil-amino CH2CH3 (l) N-metil-2-fenetil-amino CH2CH3 (m) 2-p-metoxi-fenil-l-metil-etil-amino CH2CH3 (n) 2-fenil-propil-amino CH2CH3 (o) NC(CH2)2-p-C6H4-CH2COOH CH2CH3 (p) NH(CH2)2-p-C6H4-CH2CON(CI-l3)2 CH2CII3 (q' NH(CH2)2-P-C6H4C1 CH2CH3 (r) NHCH2CH2CH2OH CH2CH3 A vegyületek fizikai-kémiai állandóit az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Vegyület Fizikai-kémiai állandó (a) o. p. 235 - 237‘C (b) IR: 1640 (CONH), 1710 (COOH) (c) (d) (e) (0 (g) IR: 1060 (C-OH), 1640 (C=0) (h) IR: 1640 (C=0), 3125 (N-Ilh) (i) IR: 1640 (CONII), 1725 (COOH) (j) o. p. 228 - 232-C (k) o. p. 223 - 225“C (l) 9. p. 194 - 196*C (m) H-NMR: 8 = 3.8 (s, 3H, OCH3) (n) o. p. 210 - 212 *C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
