198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HUI 98489 B 2 laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, niannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) csúsztatóanyagokkal, így szilíciumdioxiddal, falkummal, sztearinsavval, ennek magnézium vagy kalciumsójával és/vagy polietilén-glikóllal; a tabletták még tartalmaznak c) kötő- vagy ragasztóanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboximetilcellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont; továbbá kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, agart, alginsavat vagy nátrium-alginátot, vagy pezsgőkeveréket; és/vagy e) abszorbenst, színezőanyagot, illatosító anyagot vagy édesítőszert. A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. A kúpok előnyösen zsíremulziókbél vagy szuszpenziókból készülnek. Ezek a készítmények sterilizálhatók és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így stabilizáló, nedvesítő, tartósító, emulgeáló szereket, oldódást segítő anyagokat, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy pufferanyagokat. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak még megfelelő más gyógyászatilag értékes anyagokat is. A gyógyszerkészítményeket hagyományos keverő, granuláló vagy bevonó módszerekkel állíthatjuk elő és 0,1 - 75 %, előnyösen körülbelül 1 — 50 %, hatóanyagot tartalmaznak. Transzdermális alkalmazásra alkalmas késiítmények az (I) képlető hatóanyagok mellett, azok hatásos mennyiségén kívül valamely vivőanyagot tartalmaznak. Előnyös vivőanyagok az abszorbeálható, gyógyászatilag elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a hatóanyag átjutását a bőrön. Transzdermális eszközök rendszerint a pólyák, amelyek egy tartóvagy hatóanyagot magában foglaló anyagot (adott esetben vivőanyaggal együtt), adott esetben a hatóanyagnak a bőrhöz jutását szabályozó réteget annak érdekében, hogy a hatóanyagot meghatározott sebességgel és időben elnyújtva engedje a bőrfelületre, valamint az eszköznek a rögzítésre alkalmas anyagot, tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és gyógyszerkészítmények, ahogy említettük, adenozin receptor stimuláló hatással rendelkeznek és az emlősöknél olyan rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek felelősek a szelektív adenozin receptor stimulációért, különösen pszichózisos állapotok (például tudathasadás) és szív- érrendszeri betegségek (például magas vérnyomás és trombózis) kezelésére. Ezeknek a betegségeknek a gyógyítására, például a magas vérnyomásos betegek kezelésére, az előzőekben felsorolt gyógyszerkészítmények hatásos mennyiséget adjuk be a betegeknek. A beadandó hatóanyag mennyisége függ a melegvérűek (emlősök) fajtájától, korától és az egyéni állapotuktól, valamint a beadás módjától. A beadandó egységadag körülbelül 50 - 70 kg testsúlyú emlősök részére körülbelül 1-50 mg hatóanyagot tartalmaz. A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak és a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt lehetőségekre. Amennyiben másként nem jelöljük, a csökkentett nyomáson való bepárlás megjelölés körülbelül 2 -13 kPa értékre vonatkozik. A végtermék, közbenső termékek és a kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel bizonyítottuk, (például mikroanalízissel és spektroszkópiás módszerekk 1 MS, IR, NMR). -Az adenin-és a purin-gyűrűk helyzetének a számozását a szekterületeken leírtak szerint végeztük (Például Merck Index 10. kiadás). Amennyiben másként nem jelöljük, a végterméket előnyösen szabad bázisokként különítjük el valamely alkohol (metanol, etanol, izopropanol) és etil-éter elegyéből való átkristályosítással. /. példa 1,2 g nátrium-hidrid (60 %, száraz éterrel mosva) 20 ml száraz dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,5$ g adenint. Az elegyet 10 percig keveijük szobahőmérsékleten, a keletkező elegyet 4,9 g 2-alfa-hidroxi-3-alfa-4-alfa-epoxi-ciklopentán-l-béta-N-etil-karboxamid 30 ml száraz dimetilformamid oldószerrel készített oldatával kezeljük, 105 "C-on 18 óra hosszat keverjük, utána szobahőmérsél letre hűtjük, majd vizet adunk hozzá és vákuumban betöményítjük. A nyers terméket fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk, amelyhez 120 g fordított fázisú oktadecil-szilán-(Ci8)-kötött szilikagélt használunk és így a) 2alfa-4alfa-dihidroxi-3béta-(9-adenil)cil lopentán-1 b-N-etil-karboxamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 250 - 253 °C, és b) 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta(9-adenil)-ciklopentán-lbéta-N-etil -karboxamidhoz jutunk (olyan Ila képletű vegyület, amelyben R2, R' és R8 hidrogénatom és R6 etilcsoport). A vegyületet metanolból átkristályosítjuk. Op. 208,5 - 209 *C. NMR CD3OD(: 8,36 (lH,s); 8,18 (lH,s); 4,5 (lH,dd); és 4,28 (lH.dd). A kiindulási anyagot a következő módon készítjük: 750 ml száraz tertahidrofurán és 375 ml száraz dimetoxi-etán elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 15 g 3-ciklopentén-l-N-etil-karboxamidot és utána 12 g szelén-dioxidot. A reakcióelegyet 70 *C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük éjszakán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a keletkező oldatot Celite-n átszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 4 %-os etil-acetáTos metanollalvégezzük és így 2alfa-hidroxi-3-ciklopentén-lbéta-N-etil-karboxamidot kanunk. Op. 48 - 50 *C. 4,6 g 2-alfa-hidroxi-3-ciklopentén-l-béta-N-etilkarboxamid, 10,23 g m-klór-perbenzoesav és 70 ml diklór-metán oldatát szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk éter és víz között. A vizes réteget vákuumban betöményítjük és így 2-alfa-hidroxi-3alfa-4alfa-epoxi-ciklopentán-1 -b- N-etil-karboxamidot kapunk. Op. 83 - 85 'C. Hasonló módon állítunk elő: c) 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[9-(2-klór-adenil)]c iklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot, Op. 233 - 237 °C. NMR(CD30D): 8,34 (lH,s); 4,43 (lH,dd); 4,25 (lH,t)d) 3alfa-hidn>xi-4béta-(9-adenil)-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
