198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 rülményeknek megfelelnek, valamint bevitelük és lehasításuk például a következd irodali helyeken vannak leírva: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984. A hidroxicsoport például megvédhető észterek formájában, például acil-származékokként, így rövidszénláncú alkanoil-, benziloxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-észterekként, vagy ilyen hidroxicsoport megvédhető éterek formájában, például 2-tetrahidropiranil-, tritil- vagy benzilészterekként. Szomszédos szénatomokon lévő hidroxicsoportok védhetők például ketálok vagy acetálok formájában is, így izopropilidén- vagy benzilidén-származékok alakjában. A keletkező védett (I) általános képletű vegyületekben vagy a közbenső termékekben, amelyekben egy vagy több funkciós csoport védve van, a védett funkciós csoportokat, így a hidroxicsoportokat, önmagában ismert módon, például szolvolízissel, különösen hidrolízissel, előnyösen savas hidrolízissel, vagy hidrogenolízissel, felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek a) eljárásváltozat szerinti előállításnál, amely egy epoxidgyűrűnek a nyitását foglalja magában, előnyösen úgy járunk el, hogy a gyűrű felnyitását valamely poláros oldószerben, így dimetil-formamidban, emelt hőmérsékleten, előnyösen 50 *C és 125 *C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki. A reakcióképes szerves fémszármazékot, például a (ül) általános képletű kiindulási anyag lítium-, nátrium vagy kálium-származékát, előnyösen először in situ állítjuk elő oly módon, hogy a (ül) általános képletű vegyületet valamely megfelelő erős bázissal, így nátrium-, kálium-vagy lítium-hidriddel vagy -amiddal reagálhatjuk poláros vízmentes oldószerben, így dimetil-formamidban, előnyösen szobahőmérsékleten. Az a) eljárásváltozat olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben R2 hidrogén- vagy halogénatom. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat (adenint és ennek származékait) a szakterületen ismert módszerekkel és különösen a purinszármazékok szintézisére megadott eljárással állíthatjuk elő, például a Barton and Ellis , Comprehensive Organic Cheristry Vol. 4, pp. 499 - 518 irodalmi helyen ismertetett módszerekkel. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok vagy ismertek a szakterületen vagy az alábbi módon előállíthatok. Egy a (IVa) általános képletű vegyületek előállítására, különösen pedig olyan (IVa) általános képletű vegyületek előállítására, alkalmas eljárást, melyekben R4 jelentése -CONHR6 általános képletű előzőekben leírt csoport, az alábbiakban ismertetünk, illetve az A) reakciósoron mutatunk be. Az eljárás során olyan (VEI) általános képletű ciklopentén-származékot, amelyben R4 jelentése a fenti, hidroxilezhetünk például szelén-dioxiddal valamely szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban és dimetoxi-etánban, előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten és így (IX) általános képletű hidroxicsoporttal helyettesített cildopentén-származékot kapunk. A (Vili) vagy (IX) általános képletnek megfelelő ciklopentén-származékokat epoxidáljuk, például m-klórperbenzoesavval valamely oldószerben, így diklórmetánban, szobahőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletű megfelelő epoxidot kapunk, amelyben R3 hidrogénatomot vagy amelyben R3 hidroxicsoportot képvisel (a fenti IVa képletű vegyület). A ciklopentén származékok epoxidálását végezhetjük Sharpless-féle epoxidációs körülmények között is terc-butil-hidroperoxiddal, előnyösen vanádium- vagy titán-katalizátorok, így vanadil-acetil-acetonát vagy titán-tetraizopropoxid jelenlétében. Asszimraetrikus epoxidálást hasonló módon végezhetünk az eper::idők optikailag aktív izomerekre való kinetikus rezoválására d- vagy 1-borkősav-diészter jelenlétében a Pure and Applied Chemistry 55, 589 (1983) irodalmi helyen ismertetett módon. A találmány szerinti eljárás b) változatát, amely egy X lehasítható csoportnak (például klóratomnak), amely az (V) általános képletben van, a kicserélését (Via) általános képletű aminnal előnyösen emelt hőmérsékleten, például 75 - 120 ‘C hőmérséklettartományban végezzük feleslegben levő aminnal oldószer nélkül vagy valamely oldószer, különösen poláros oldószer, így metanol vagy dimetil-formamid jelenlétében, vagy emelt nyomáson, vagy valamely bázis, így trietil-amin alkalmazása mellett. Az olyan (V) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R2 hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, amelyben X, R és R2 - R5 jelentése az előzőekben megadott az (V) általános képletnél, adott esetben részlegesen védett formában, hangyasavval vagy hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével, di-(rövidszénláncú alkoxi)-metanol rövidszénláncú alkil-karbonsavval képezett észterével vagy valamely tri-(rövidszénláncú alkil)-ortoformáttal kondenzálunk és kívánt esetben a védett hidroxiesopoitokat felszabadítjuk. A kondenzálást előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet egy tri(rövidszénláncú alkil)-ortoformáttal, így trietil-ortoformáttal, reagáltatunk poláros oldószerben, így dimetil-acetamidban, valamilyen sav, így tömény hidrogénklorid-oldat, jelenlétében előnyösen szobahőmérsékleten. A (X) általános képletű közbenső vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy például valamely (XI) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jeletése az előzőekben megadott az (V) általános képletnél, egy (XII) általános képletű vegyülettel, amelyben R, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, kondenzálunk a J. Am. Chem. Soc. 91, 3075 (1969) és a J. Org. Chem. 45, 531 (1980) irodalmi helyeken leírt módon, előnyösen valamely bázis, így trietil-amin jelenlétében. A (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a (XII) képlet szerinti vegyületeket a Tetrahedron Letters 22, 2331 (1981) vagy a J. Org. Chem. 45, 531 (1980) irodalmakban leírt módszerek szerint kaphatjuk. Az olyan (V) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R2 jelentése -SR’ vagy -N(R9)R" általános képletű csoport és X lehasítható csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelyben X hidroxicsoport (vagy ennek oxoautomerje) halogénező szerrel, így foszforoxikloriddal reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
