198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 E 2 A találmány N9-ciklopentil-szubsztituált-adeninszámiazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ezek a vegyületek olyan hatásos adenozin-, különösen adenozin-2 (A-2)-receptor ligandok, amelyek az emlősöknél adenozin-receptor hatásfokozó, különösen adenozin-2 (A-2)-receptor hatásfokozó anyagok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és a gyógyszerkészítmények jól használhatók emlősöknél szelektív adenozin-receptor, különösen adanozin-2-receptor, stimulálására, így szív és érrendszeri állapotok, például magas vérnyomás, trombózis és atherosclerosis, valamint a központi idegrendszer zavaraival összefüggő állapotok, így a pszichózisos zavarok, például a tudathasadásban szenvedők állapotának, és a görcsös rendellenességek, így az epilepsziás betegek állapotának a javítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szerkezetileg a természetes ariszteromicin anyaggal rokon vegyületek, amelyek a J. Org. Chem. 51, 1287 - 1293 (1986) irodalmi helyen és az ott felsorolt irodalmi helyeken vannak leírva. Az irodalomban ezeket a vegyületeket karbociklusos adenozin-analógokként jellemzik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I)általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R, R3 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport azzal a feltétellel, hogy R, R3 és R5 legalább egyike hidroxicsoport; R1 jelentése hidrogénatom, vagy N-pirroril-csoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport. R2 jelentése hidogénatom, halogénatom, -SR’ általános képletű csoport, ahol R’ 3-4 szénatomos alkenil- vagy fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy -N(R9)R" általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R" jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, melynél a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-,karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-4 szénatomos alkil)-, adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-csoporltal szubsztituált karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált; piridil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; naftil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; (5-7 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy fenilcsoport, mely adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált; R4 hidroxi-metil-csoportot jelent, ha R2 jelentése eltér hidrogénatomtól, vagy R4 -CONHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 1—4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkii- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport. A találmány szerinti eljárás kiterjed ezeknek a vegyületeknek olyan gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékaiknak az előállítására is, amelyekben a szabad hidroxilcsoportok 1-4 szénatomos alkánsawal vannak észterezve. Az eljárás magába foglalja e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítását is. Előnyösek azok az(I) általános képletű vegyületek, amelyekben R és R3 hidrogénatom vagy hidroxicsopoit; R5 hidroxicsoport és R1 hidrogénatom, R2 és R4 jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek közül főként előnyösek azok a származékok, amelyekben minden szubsztituens jelentése a fent megadottakkal egyezik azzal az eltéréssel, hogy R9 hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben R4 jelentése -CONHR6 általános képletű csoport, míg R1, R2, R3, R5 jelentése az előzőekben megadott, előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékai és gyógyszerészetileg elfogadható sói. Különösen előnyösek a (II) általános képletnek megfelelő vegyületek, e képletben R2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy -N(R9)R" általános képletű csoport, amelyben R9 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R" jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, malynél a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-szénatomos alkil)-, adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált; piridil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidroxilcsoport; és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható olyan észterszármazékai, amelyekben a szabad hidroxiesoportok gyógyszerészetileg elfogadható, 1-4 szénatomos alkánsavval vannak észterezve; továbbá e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben valamennyi szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, azzal az eltéréssel, hogy R9 kozárólag hidrogénatom. További előnyős vegyületek a (ITa) általános képletnek megfelelő származékok, amelyekben R2 hidrogénatom, klóralom, -N(R9)-(CH2)n-C5-C6-cikloalkilcsoport, vagy valamely -N(R9)-(CH2)n-Ar csoport, amelyben R9 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 és Ar jelentése fenilcsoport, vagy n értéke 1, 2 vagy 3 és Ar jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, fenilcsoport, vagy helyettesített fenilcsoport, amely halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-(egyenes láncú 1-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxikarbonil)-(egyenes láncú 1—4 szénatomos alkil)-, adott esetben N-(l-4 szénatomos alki!)-csoporttal vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált karbamoil-(egyenes láncú 1-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(egyenes láncú 1-3 szénatomos alkoxi)-csoport; R6 jeletése 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; R' és R^ hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, valamint e vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
