198487. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás halogén-hexanon és xantin származék előállítására
1 HU 198487 A 2 A találmány új eljárásra vonatkozik tiszta 6-halogén-hexanon-2 és abból bizonyos szennyezések kizárásával pentoxifyllin [3,7-dimetil-l-(5-oxo-hexil)xantin] előállítására teobromin-sóval való reagáltatás útján. Ismert, hogy a (II) képletű Pentoxifyllin igen értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer-hatóanyag különféle perifériális, cerebrális vagy más véráramlási zavarok esetén. A szer előállítására több eljárás ismert. Ezek közé tartoznak olyan eljárások is, amelyek során (I) általános képletű ketonokat a (VI) képletű teobromin alkáliákkal képzett sóival reagáltatták (1.079.267 lsz. brit szabadalmi leírás). A terméket azonban csak nem megfelelő tisztasággal tudták előállítani, a bevitt teobrominra számított 25 %_ körüli, illetve az átalakult teobrominra számított 75 kitermeléssel. Az eljárást kritizáld későbbi irodalom szerint (129.911 lsz. NDK-beli szabadalmi leírás) 50-55 %-os kitermeléssel volt reprodukálható egy olyan termék előállítása, amelynek minősége nem megfelelő. Ezért az említett NDK-beli szabadalmi leírás szerzői reagensként a halogén-hexanon helyett 1-bróm-hexanonból etilén-glikollal, azeotrop vízelvonással előállított 2-(4-bróm-butil) -2-metil-l,3-dioxolánt alkalmaztak, és a kapott 3,7-dimetil-I-(5)-oxo-hexil-xantinból savas hidrolízissel kapták a kívánt célvegyületet, 66-71 %-os kitermeléssel a példák szerint. Az eljárás hátránya nyilvánvalóan a még mindig nem kielégítő kitermelések mellett a szintézis-lépések számának megnövekedése volt. Az eljárás hátrányainak kiküszöbölésére igen sok további módszert publikáltak. így megkísérelték egyik vagy másik reagens nagyobb feleslegben való alkalmazását. Ez nem hoz kitermelés növekedést és nagy gazdasági hátránnyal jár, mert a regenerálás megoldatlan és környezetkímélési problémákat is felvet. (201.558, 201.657, 164.643 lsz. csehszlovák, illetve 77.267 lsz. román szabadalmi leírások.) Más szerzők a halogén-hexanont helyettesítették 6-hidroxi hexanonnal (79.160.394 sz. japán szabadalmi bejelentés), vagy a 6-hidroxi-hexanon-2-szulfonsav észterével (79.55.597, 79.61.192, 79.61.193, 79.61.196, 79.36.291, 80.13.215,79.59.298,79.44.698, 81.99.483 sz. japán szabadalmi bejelentések). Ezen eljárásokkal viszonylag magasabb kitermelés volt elérhető (69-82 %) a leírások szerint. A reakciólépések számának növekedése és a többlet-ráfordítások azonban nincsenek arányban az elért eredménnyel. A leváló szulfonsav származék ezen túlmenően többlet környezetvédelmi költséget is jelent. A másik kiindulási anyagként alkalmazott teobromin-sóban szereplő kationokat is megkísérelték változtatni. Az alkáli-sókat a teobromin szabad NH-csoportjának csekély aciditása miatt általában csak erős bázisokkal (alkálifém vegyületekkel, hidkroxidokkal, hidridekkel, alkoholátokkal) tudták kialakítani. A kapott teobromin- alkálifém- sók szerves oldószerekben gyakorlatilag oldhatatlanok, ezzel szemben jól oldhatók vízben. Ezért a kapcsoláshoz vizet is tartalmazó oldószerelegyet - például etanolt, metanolt - ajánlottak (1.079.267 lsz. brit szabadalmi leírás, 77.267 sz. román szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a reakció során fokozatosan protonálódott az anion, ill. bomlott a halogén-hexanon. így a reakcióelegyből teobromin vált ki, amely sem a halogén-hexanonnal, sem a bomlás során keletkező hidroxi-hexanonnal nem volt képes reakcióba lépni.(Ez lehet egyik magyarázata a 1.079.267 lsz. brit szabadalmi leírásban ismertetett 25 %-os termelésnek.) Ajánlották még Pentoxifyllin előállítását PhCH2N+Et3Cl* katalizátor, illetve /(CH3)2N/3 PO oldószer jelenlétében, izolált teobromin-káliumsóból 6-halogén-hexanonnal (81.110.688, 81.110687 lsz. japán szabadalmi bejelentések), illetve teobrominból és tetraetil-ammónium-hidroxidból előállított és izolált teobromin-kvatemer sóból. Mindezen eljárásnál hátrány a költségek, illetve a lépésszámok növekedése, valamint a még mindig nem kielégítő kitermelés (65-85 % között). A találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű fokozott tisztaságú keton és abból kívánt esetben fokozott tisztaságú (II) képletű pentoxifyllin előállítására (III) képletű acetecetészter és (IV) általános képletű dihalogén-propán etanolban, kálium-karbonát jelenlétében való reagáltatásával kapott (V) képletű piránnak 50-60 %-os vizes hidrogén-halogeniddel való megbontásával majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű ketonnak (VI) általános képletű teobromin-sóval etanolos közegben való reagáltatásával, olyan módon, hogy legfeljebb 0,3 t% (IV) általános képletű dihalogén-propánt tartalmazó (I) általánosképletű keton előállítására és abból kívánt esetben legfeljebb 0,2 t% (IX) képletű bisz-vegyületet tartalmazó pentoxifyllin előállítására az alábbi együttes intézkedéseket foganatosítjuk: a. ) az acetecetésztert közel molekvivalens mennyiségben reagáltatjuk dihalogén-propánnal és b. ) az (V) képletű pirán mellett melléktermékként keletkező (VII) általános képletű enoléter keletkezésének visszaszorítására a (IV) általános képletű dihalogén-propán etanolos, kálium-karbonátos szuszpenziójába 20-50 "C alatti hőmérsékleten folyamatosan adagoljuk a (III) képletű acetecetészter 1-2 óra alatt és c. ) az (V) képletű pirán megbontásával kapott, legfeljebb 0,3 t% (IV) általános képletű dihalogénpropánt tartalmazó (I) általános képletű ketont a reakcióelegyből elkülönítjük, majd kívánt esetben (VI) általános képletű sóval reagáltatjuk, és az ekkor legfeljebb 0,5 t% mennyiségben keletkező (VIII) általános képletű halogén-származékhoz (IX) képletű bisz-származékká való átalakulását úgy akadályozzuk meg, hogy a kapott reakcióelegyhez savat adagolunk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a petoxifyllin amelyet teobromin alkáli-sóból a (I) általános képletű ketonnal állítanak elő, mindig tartalmaz - a gyógyszer szempontjából meg nem engedhető mennyiségben - (IX) képletű bisz-vegyületet. Megállapítottuk, hogy ez a vegyület a (VIII) általános képletű melléktermékből keletkezik, annak teobromin-alkálisóval való kondenzációja útján. Tovább vizsgálódva azt is tisztáztuk, hogy a reakcióba vitt (IV) képletű dihalogén-propán nem kívánt mellékreakcióiból keletkezik a (VIII) általános képletű intermedier. A (IV) általános képletű dihalogén-propán azonban nem csupán azért okoz mellékreakcjókat, mert az acetecetészterrel való kondenzációja nem teljes, hanem azért is, mert a (I) általános képletű keton keletkezésekor is felszabadul. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
