198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 gyászati készítményekben.Erre a célra különösen olyan gyógyászati készítmények jönnek szóba, amelyek hatékonyabbak az eddigieknél a perifériás és agyi vérkeringési zavaroktól függd megbetegedések megelőzésénél és kezelésénél, például a perifériás artériás elzáródási betegség kezelésénél. így az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények jelentős mértékben gazdagítják a gyógyszerkincset. Az (I) általános képleté vegyületeket önmagukban is beadhatjuk, például mikrokapszulák alakjában, egymással összekeverve vagy vivőanyagokkal kombinálva. Ezért a találmány olyan gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket általában orálisan vagy parenterálisan adjuk be, elvben azonban rektális beadás is lehetséges. Alkalmas szilárd vagy cseppfolyós galenikus készítményfonnák például a granulátumok, porok, tabletták, drazsék, (mikro)kapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók, aeroszólok, cseppek vagy az ampullákba töltött befecskendezhető oldatok, valamint a késleltetett hatóanyag-leadásű készítmények, amelyek előállításához a szokásos segédanyagokat alkalmazzuk, mint amilyenek a vivőanyagok, kötőanyagok, bevonóanyagok, duzzasztó szerek, csúsztató szerek vagy kenőanyagok, ízesítő anyagok, édesítő szerek vagy diszpergálószerek. Gyakran alkalmazott segédanyagok például a következők: magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit és más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, vitaminok, cellulóz és származékai, állati és növényi eredetű olajok, polietilén-glikolok és oldószerek, így steril víz, alkoholok, glicerin és többértékű alkoholok. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő és adjuk be, ahol minden egyes egység az (I) általános képletű vegyület egy meghatározott dózisát tartalmazza hatóanyagként. Szilárd gyógyászati készítmények, például tabletták, kapszulák és kúpok esetén ez a dózis 1000 mg-ig terjed, előnyösen 100-600 mg. Ampullákba töltött befecskendezhető oldatoknál ez a dózis legfeljebb 300 mg, előnyösen 20-200 mg. Felnőtt beteg kezeléséhez az (I) általános képletű vegyület hatékonyságától függően a napi dózis 100- 2000 mg, előnyösen 300-900 mg hatóanyag orális beadás esetén, 10-500 mg, előnyösen 20-200 mg intravénás beadás esetén. Meghatározott körülmények között a napi dózis a fentebb megadottnál kisebb vagy nagyobb is lehet. A napi dózis bevétele történhet dózisegységet tartalmazó készítmények egyszeri beadásával vagy több kis dózis beadásával vagy osztott dózisok meghatározott időközökben történő többszöri beadásával. Az (I) általános képletű xantin-származékokat az említett galenikus gyógyászati készítmények más alkalmas hatóanyagokkal együtt is tartalmazhatják, például trombózis ellenes szerekkel, lipoidszint-csökkentő szerekkel, fájdalomcsillapítókkal, nyugtatókkal, antidepresszánsokkal, antianginás szerekkel, szívműködést fokozó szerekkel, antiarritmiás szerekkel, vízhajtókkal, vérnyomáscsökkentőkkel - ideértve a beta-receptorblokkolókat és a kalciumcsatoma-blokkolókat - plazmatérfogatnövelőkkel és más, az erekre ható szerekkel együtt. A példákban leírt valamennyi vegyület szerkezetét az infravörös és az 1 H-NMR-spektrumok segítségével igazoltuk. Az 1-14., 55. és 56. példa szerint előállított vegyületeket, valamint a hasonló módon előállított 15-54. (I) általános képletű vegyületet az 1. táblázatban foglaljuk össze. A példákban éteren mindig dietilétert, vákuumon pedig vfzsugárszivattyúval előállított vákuumot értünk. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 7-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin a) !-Klór-5-hidroxi-5-metil-hexán - (a) képletű vegyület ai) Előállítás l-klór-5-hexanonból 44, 9 g (0,6 mól) metil-magnézium-klorid tetrahidiofuránnal és 200 ml vízmentes éterrel készült 20 %-os oldatához keverés közben 0-5 *C-on hozzácsepegtetjük 67,3 g (0,5 mól) l-klór-5-hexanon 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egy további órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A képződő tercier-alkanolátot 50 %-os vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával elbontjuk, az éteres fázist leválasztjuk, és a vizes fázist éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres extraktumokat egymás után vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldattal, majd kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, vákuumban bepároljuk, és a cseppfolyós maradékot frakcionált desztillálásnak vetjük alá csökkentett nyomáson. 64,1 g (85,1 %) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánt kapunk, fp. 95-97 ‘C (2000 Pa). Törésmutató: nD25= 1,4489. Összegképlet: C7H15CIO (molekulasúly: 150,65). A vegyület analóg módon előállítható 5-klór-pentánsav-metil- vagy -etilészterből kétszeres mólekvivalens mennyiségű metil-magnézium-klorid alkalmazáséval (v.ö. 13a. példa). a2) Előállítás l-bróm-4-klór-butánból és acetonból Magnéziumra vízmentes étert rétegezünk, és hozzáadunk 10 g l-bróm-4-klór-butánt. Amint a reakció beirdul, további 161,5 g dihalogén-alkánt (összesen 1 mól) csepegtetünk hozzá 200 ml vízmentes éterben oldva, olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban legyen. Amikor a fém átalakulása befejeződik, 52,3 g (0,9 mól; acetont csepegtetünk hozzá, azonos térfogatú vízmentes éterrel elegyítve. Az elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 100 g jeget és telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, az éteres fázist leválasztjuk, és a vizes fázist éterrel többször kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az étert vákuumban lepárcljuk, és a cseppfolyós maradékot csökkentett nyomáson frakcionáljuk. 71,6 g (52,8 %) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánt kapunk, fp. 95 °C (1700 Pa). b) 7-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantint - (b) képletű vegyület 83 g (0,5 mól) 3-metil-xantint 500 ml 1 n (0,5 mól) nátrium-hidroxid-oldatban forrón oldunk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
