198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 képlett! vegyületből a 7-es helyzetben hidrogénatomot tartalmazó (If) általános képlett! xantin-származék elóállftása során, a szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk, amelyek elsősorban az alkaloida- és peptidszintéziseknél szokásos védőcsoportok eltávolításánál használatosak, és így feltételezhető , hogy a szakember számára messzemenően ismertek. Például a benzilvegyületek cseppfolyós ammóniában nátriummal végzett vegyi redukciója [Houben-Weyl, Xl/1. kötet, 974-975. oldal (1957)] mellett előnyös eljárás mindkét fenti aralkilcsoport eltávolítására nemesfém katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogenolízis [Houben-Weyl, Xl/1. kötet, 968-971. oldal (1957) és IV/lc. kötet, 1. rész, 400-404. oldal (1980)]. A reakcióközeg rendszerint egy kisszénatomszámú alkohol (adott esetben hangyasav vagy akár ammónia hozzáadása mellett), aprotikus oldószer, például dimetilformamid vagy célszerűen jégecet, azonban ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott elegyeit is alkalmazhatjuk. Alkalmas katalizátor a hidrogénezéshez különösen a palládium-fekete és az aktív szénre vagy báriumszulfátra felvitt palládium. Más nemesfémek, így a platina, rddium és a ruténium a gyűrű párhuzamosan lejátszódó hidrogéneződése következtében gyakran mellékrekciókat okoznak, és ezért csak korlátozott mértékben alkalmazhatók. A hidrogenolízist célszerűen 20-100 'C közötti hőmérsékleten és légköri nyomásom vagy előnyösen legfeljebb mintegy 10 bar értékig terjedő kis túlnyomáson folytathatjuk le. A reakcióidő rendszerint néhány perc és több óra között van. Az R6 helyén alkoxi-metil- vagy alkoxi-alkoximetil-csoportot tartalmazó (le) általános képletű 1,3,7- triszubsztituált-xantinok O, N-acetálok. Ennek következtében a savas hidrolízis szokásos körülményei között lehasíthatók a 7-es helyzetű szubsztituensek. [V.ö. Houben-Weyl, VI/lb. kötet, 741-745. oldal (1984)]. Ekkor szintén az (If) általános képletű 7H- vegyületek képződnek. Hidrolízissel eltávolítható előnyös csoport például a metoxi-, etoxi- és propoximetil- valamint a metoxi-etoxi- és etoxi-etoxi-metilcsoport. A reakciót előnyösen melegítés közben folytatjuk le híg ásványi savakban, így sósavban vagy kénsavban, adott esetben jégecetet, dioxiánt, tetrahidrofuránt vagy kisszénatomszámú alkoholt adva oldásközvetítőként a reakcióelegyhez. Katalitikus menynyiségű ásványi sav mellett perklórsavat vagy szerves savakat, például trifluor-ecetsavat, hangyasavat vagy ecetsavat is használhatunk. Különösen az alkoxi-alkoxi-metil-csoportok hasfthatók le Lewis-savak, például cinkbromid vagy titántetraklorid segítségével vízmentes közegben, előnyösen diklórmetánban vagy kloroformban, ahol a közbenső termékként képződő 7-bróm-metil- vagy 7-bróm-cink-származékok a vizes feldolgozás folyamán spontán módon hidrolizálnak. Ásványi savas oldatban történő elhasítás esetén úgy kell a reakcióhőmérsékletet megválasztanunk, hogy az 1-es helyzetű tercier-hidroxi-alkil-csoport ne dehidratálódjon észrevehető mértékben. Ezért a reakcióhőmérsékletet rendszerint 100 *C alatt tartjuk. Az R5 illetve R6 helyén oxoalkilcsoportot tartalmazó (Id) és (le) általános képletű xantin-származékoknak a megfelelő hidroxi-alkil-vegyületekké történő redukcióját elvben kivitelezhetjük akár nem-nemesfémekkel, akár katalitikus hidrogénezéssel, célszerűen azonban egyszerű fémhidrideket (MHn), komplex fémhidrideket (M1-(M2Hn)m) vagy szerves fémhidrideket alkalmazunk [Houben-Weyl, IV/ld. kötet (1981), 267- 282. oldal és Wlb. kötet (1984), 141-155. oldal], amelyeknél igen enyhe reakciókörülmények elegendők és kedvező termelés érhető el. A ketonok redukciójára alkalmas, nagy számú komplex fémhidrid közül például a leggyakrabban alkalmazott reagensekre utalunk, nevezetesen a lítiumalanátra, a lítiumboranátra és különösen a nátriumboranátra, amely a csekély reakcióképessége következtében egyszerűbben kezelhető, és alkoholos, vizes alkoholos vagy csak vizes oldatokban vagy szuszpenziókban is használható. Nitrileket, így acetonitrilt is használhatunk az egyébként szokásos közömbös oldószerek, így éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, szénhidrogének és piridin mellett reakcióközegként A célszerűen 0 "C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten kivitelezett redukció rendszerint gyorsan lejátszódik, és néhány perctől kevés óráig terjedő reakcióidő alatt befejeződik. Az (I) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-xantinokat úgy is előállíthatjuk, hogy d) valamely (VIII) általános képletű helyettesített xantint, amely di) R9 és R10 helyén két azonos vagy eltérő (IXa) vagy (Kb) általános képletű csoportot tartalmaz, vagy r9 R10 egyikének helyén egy (Ka) vagy egy (Kb) általános képletű csoportot, a másikának helyén pedig hidrogénatomot vagy egy R5 illetve R6 szubsztituenst tartalmaz (az alábbiakban ezeket Villa típusú xantinoknak nevezzük), a (Ka) általános képletű csoport esetén (1-3 szénatomos alkil)-fém-vegyülettel, a (Kb) általános képletű csoport esetén metil-fémvegyülettel reagáltatva a karbonilcsoport reduktív alkilezésével az (lb), (Ic), (Id), (le), vagy (If) általános képletű xantin-származékká alakítunk; vagy d2) R9 és/vagy R10 helyén egy (XII) általános képletű csoportot és adott esetben a másik helyzetben hidrogénatomot vagy egy R5 illetve R6 szubsztituenst tartalmaz (az alábbiakban ezeket VIIIc típusú xantinoknak nevezzük), alkoxi-karbonil-csoportonként két ekvivalens mennyiségű metil-fém-vegyülettel reagáltatva az R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ib), (Ic), (Id), (le) vagy (If) általános képletű xantin-származékká alakítunk; vagy d3) R9 és R10 helyén két azonos vagy eltérő (Xill) általános képletű csoportot tartalmaz, vagy csak egy ilyen csoportot tartalmaz, és a másik helyzetben hidrogénatom vagy egy R5 illetve R6 általános képletű csoport helyezkedik el, ahol a (XEŰ) általános képletű csoport a C=C kettőskötést az elágazó szénatomnál, például -C=CH2 helyen is tartalmazhatja, (az alábbiakban ezeket Vilid típusú xantinoknak nevezzük), savval katalizált, a Markovnyikov-szabálynak engedelmeskedő hidratálással az (Ib), (Ic), (Id), (le) vagy (If) általános képletű vegyületté alakítunk; és kívánt esetben az ei(-e3) módszerek bármelyikével kapott (Ib) vagy (If) általános képletű tercierhidroxi-alkil-xantint, amely 1-es illetve 7-es helyzetben hidrogénatomot tartalmaz, adott esetben bázikus anyag jelenlétében, vagy az (Ib) vagy (If) általános képletű vegyület sóját egy (ül) vagy (IV) illetve (IVa) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatva az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
