198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű 3-alkil-xantint, ahol R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, egy (ül) általános képlett! alkilezőszerrel, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonsav-észter- vagy foszforsav-észter-csoport, R4 és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatunk, és a kapott (Ib) általános képlett! vegyületet, ahol R2 jelentése a fenti, R4 jelentése a fenti, és amely az R3 helyén egy (la) általános képletű csoportot R1 helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek felel meg, , ai) azonos vagy eltérő (Hl) általános képletű alkilezőszerrel alkilezve egy (Ic) általános képletű vegyiiletté alakítjuk, ahol R2 és R4 jelentése a fenti, és amely R* és R3 helyén két azonos vagy eltérő (la) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek felel meg, vagy a2) egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése megegyezik a (ül) általános képletnél adott jelentéssel, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatva egy (Id) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R2, R4 és R5 jelentése a fenti. A fenti reakcióknál minden esetben bázis jelenlétében dolgozunk, vagy a xantin vegyületeket a sóik alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint úgy jánink el, hogy b) egy (V) általános képletű 1,3-dialkilezett-xantint, ahol R2 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, célszerű bázis jelenlétében vagy az (V) általános képletű vegyület sóját alkalmazva egy (III) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk. így egy (Id) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2, R4, R5 és n jelentése a fenti, és amely a 7-es helyzetben egy (la) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek felel meg. A találmány szerinti eljárás egy további vátozata szerint úgy járunk el, hogy c) valamely (II) általános képletű alkil-xantint, ahol R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen bázis jelenlétében vagy a (II) általános képletű vegyület sóját először egy (IVa) általános képletű vegyülettel, ahol R6 jelentése megegyezik R5 jelentésével vagy benzil- vagy difenil-metil-csoport, reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű 3,7- diszubsztituált-xantint, ahol R2 és R6 jelentése a fenti, előnyösen bázis jelenlétében vagy a (VI) általános képletű vegyület sóját egy (ül) általános képletű vegyülettel, ahol X, R4 és n jelentése az a) eljárásnál megadott, az 1-es helyzetben alkilezzük, majd egy kapott (le) általános képletű vegyületet, ahol R2, R4 és n jelentése a fenti, R6 jelentése benzil- vagy difenil-metil-csoport vagy egy alkoxi-metil- vagy alkoxi-alkoxi-metil-csoport, redukáló illetve hidrolizálő körülmények között egy (If) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2, R4 és n jelentése a fenti, amelyet kívánt esetben ismét egy (Dl) vagy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (Ic) illetve (le) általános képletű vegyületté alakítunk. A találmány szerinti eljárás egy még további változata értelmében úgy járunk el, hogy egy (Id) illetve (le) általános képletű vegyületet, ahol R2, R4 és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, R5 illetve R6 jelentése egy oxo-alkil-csoport, egy szokásos redukálószerrel redukálunk, és a ketocsoportot ilyen módon átalakítva a megfelelő hidroxi-alkilezett-xantint kapjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű 3-alkil-xantinok és (V) általános képletű 1,3- dialkil-xantinok, valamint a (TU), (IV) és (IVa) általános képletű alkilezőszerek a legnagyobbrészt ismert vegvületek vagy a szakirodalomból ismert módszeresei könnyen előállíthatók. Például a (Dl) általános képletű tercier-alkoholokat fémorganikus vegyületeket alkalmazó szintézissel állíthatjuk elő: a (Vila) általános képletű, térbeli gátlással nem rendelkező halogén-ketonokat a karbonilcsoport reduktív alkilezésének vetjük alá, és ehhez az R4-M általános képletű alkil-fém vegyületekkel, ahol M jelentése fématom, előnyösen magnézium-, cink- vagy lftiumatom, például az R4-MgHal általános képletű alkil-magnézium-halogenidekkel (Grignard-vegyületekkel) vagy az R4-Li általános képletű alkil-lítium vegyületekkel reagáltatjuk ókét a szokásos körülmények között [lásd például Houben-Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész (1980) 928-40. oldal, különösen a 1021. és az azt követő oldalak, valamint a 1104-1112. oldal]. Hasonló módon akkor is célt érünk, ha (VDb) általános képletű halogénketonokat reagáltatjuk metil-magnézium-halogenidekkel vagy metil-Iítiummal. A (Vila) és (VDb) általános képletű halogénketonoknak megfelelő hidroxiketonokat diolokká is átalakíthatjuk a szokásos módon alkil-fém vegyületekkel kivitelezett reakciókkal, [lásd például Houben Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész, 1113-1124. oldal] vagy közvetlenül vagy a hidroxilcsoport átmeneti maszkírozása mellett, ahol ez utóbbit például acetálképzéssel, így 5,6-dihidro-4H-piránnal végezzük. A diolokból a láncvégi primer hidroxilcsoport előnyös bázis jelenlétében történő szelektív észterezéssel, szulfonsav- vagy foszforsav-halogenid illetve -anhidrid alkalmazásával állítjul elő a (III) általános képletű vegyületeket. A (Dl) általános képletű tercier alkoholszármazékok szintézisének további lehetősége az, hogy ómega-klór- 1 -bróm-alkánt omega-klór-alkil-fém-vegyületté alakítunk [Houben-Weyl, XÜI/2a. kötet (1973), 102. és 319. oldal], majd ezt egy R4-CO-CH3 általános képletű ketonnal reagáltatjuk. Mivel a közbenső termékként képződő alkanolát hajlamos a gyűrűzárásra fémsó kilépése közben, a melléktermék-képződés mértékét megfelelő hőmérsékletszabályozással csökkenthetjük elfogadható értékre. A (ID) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként omega-halogén-alkanolt is alkalmazhatunk, amelyet tetrahidropiranil-(2)-éter alakjában vagy akár egy tetszés szerinti alkil-fém-vegyülettel végzett alkanolátképzés után a hidroxilcsoporton a szokásos módon fémvegyületté alakítunk (MO(CH2)n-Hal) [lásd például Houben-Weyl, Xin/2a. kötet (1973), 113. oldal], ez utóbbit'egy R4-CO-CH3 általános képletű ketonnal reagáltatva a fentebb említett diollá alakítjuk [Houben-Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész (1980), 1029. oldal], majd a primer hidroxilosoportot alkalmas szulfonsavval foszforsav-szárma::ékkal szelektíven észterezzük. Az R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (Dl) álalános képletű vegyületeket kényelmesen előállíthat3
