198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 E 2 talált: C 59,68 %, H 8,16 %, N 17,54 %. A fenti vegyületet kapjuk a kővetkező reakciók alkalmazásával is: 3-etil-7-metil-l-(6-oxo-heptil)-xantin reagáltatása metil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal analóg módon a 9. példa szerinti eljárással; 3-etil- l-(6-hidroxi-6-metil-heptil)-xantin metilezése metil-bromiddal, metil-jodiddal, metil-szulfonáttal vagy dimetil-szulfáttal a 3. példa szerint; vízaddíció a 3-etil-7-metil-l-(6-metil-5-heptenil)-xantin kettőskötésére a 14. példa szerinti módon. 14. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3,7-dimetil-xantin a) 3,7-Dimetil-l-(5-metil-4-hexenil)-xantin - (u) képletű vegyület 9,0 g (0,05 mól) 3,7-dimetil-xantin, 8,0 g (0,06 mól) l-klór-5-metil-4-hexén, 8,3 g (0,06 mól) kálium-karbonát és 200 ml dimetil-foimamid elegyét 22 órán át keveijük 110 ’C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és diklór-metánnal jól kirázzuk. Az extraktumot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal ismét kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes szárítószeren szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 10,1 g (73,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 73-75 *C. Analízis a C14H20N4O2 képlet alapján (276,3): számított: C 60,85 %, H 7,30 %, N 20,27 %; talált: C 60,60 %, H 7,24 %, N 20,32 %. b) l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3,7-dimetil-xantin - (v) képletű vegyület 9,5 g (0,034 mól) 3,7-dimetil-l-(5-metil-4-hexenil)-xantint, 50 ml dioxán és 50 ml 50 %-os kénsav elegyét 24 órán át keverjük 10 'C-on. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes szárítószeren szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és izopropanol elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk. 7,8 g (77,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 120-121 *C. Analízis a C14H22N4O3 képlet alapján (294,4): számított: C 57,13 %, H 7,53 %, N 19,03 %; talált: C 57,21 %, H 7,74 %, N 18,78 %. A fenti terméket a következő módszerekkel is előállíthatjuk többek között: 3,7-dimetil-xantin és 1- klór-5-hidroxi-5-metil-hexán reakciójával a 2. példa szerinti eljárással analóg módon; 3,7^dimetil-l-(5-oxohexil)-xantinból metil-magnézium-kloriddal vagy - bromiddal a 9. példa eljárásával analóg módon; a 6. példa szerint előállított vegyületből metilezőszerrel a 3. példa eljárásával analóg módon. 55. példa 7-(3,4-Dihidroxi-butil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin a) 7-(3-Butenil)-3-metil-xantin - (x) képletű vegyület 47 g (0,25 mól) 3-metil-xantin-mononátriumsó (amelyet az lb. példában leírtak szerint állítunk elő), 34,8 g (0,25 mól) 97 %-os l-bróm-3-butén és 750 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át 110 'C-on keverjük. A még forró reakcióelegy szűrésével eltávolítjuk a kivált nátrium-bromidot, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot 250 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, mintegy 65 'C-ra melegítjük, és keverés közben 2 n sósav-oldatot adunk hozzá pH= 9 értékig. Lehűlés után a szilárd anyagot szűrjük, vízzel sómentesre mossuk, metanollal öblítjük és vákuumban szárítjuk. 32 g (58,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 242-245 'C. Összegképlet: C10H12N4O2 (220,2). b) 7-(3-Butenil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metilxantin (y) képletű vegyület 22 g (0,1 mól) 7-(3-butenil)-3-metil-xantin, 16,6 g (0,11 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexán, 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonát és 500 ml dimetil-formamid elegyét a 2. példában megadott kísérleti körülmények között reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet az ott leírt módon dolgozzuk fel. A tiszta reakcióterméket kapjuk előzetes oszlopkromatográfiás kezelés nélkül, ecetsav-etilészterből petroléter hozzáadása mellett forrásponton végzett egyszeri átkristályosítással 25,7 g (76,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 105-107 °C. Összegképlet: C17H26N4O3 (334,4). c) 7-(3,4-Epoxi-butil)-1 -(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3- metil-xantin - (z) képletű vegyület 22 g (0,066 mól) 7-(3-butenil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin 250 ml kloroformmal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben, szobahőmérsékleten, körülbelül 15 perc alatt hozzáadunk 15,8 g (0,078 mól) 85 %-os 3-klór-perbenzoe tavat. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 %-os vizes nátrium-ditionit-oldattal, 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, vízmentes szárítószeren száiítjuk és vákuumban bepároljuk. Az epoxid közel kvantitatív termeléssel válik ki olajos termékként (összegképlet: C17H26N4O4, molekulasűly: 350,4), és a következő d) reakciólépéshez közvetlenül felhasználható. d) '7-(3,4-Dihidroxi-butil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin- (ab) képletű vegyület 23 g (0,065 mól) 7-(3,4-epoxi-butil)-l-(5-hidroxi- 5-mitil-hexil)-3-metil-xantin 120 ml tetrahidrofuránnal és 80 ml vízzel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,4 ml 70 %-os perklórsavat. A reakcióelegyet 5 napig keveijük szobahőmérsékleten, majd semlegesítjük telített vizes nátriurr -hidrogén-karbonát-oldattal, az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, futtatószerként kloroform és metanol 10:1 arányű elegyét használva. 19,4 g (81 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 116-118 °C. Analízis a C17H28N4O5 képlet alapján (368,4): számított: C 55,42 %, H 7,66 %, N 15,21 %; talált: C 55,13 %, H 7,84 %, N 14,98 %. 56. példa 7- (2,3-Dihidroxi-propil)-l- (5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin a) 7-(2,3-Dihidroxi-propil)-3-metil-xarftin - (ac) képletű vegyület 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
