198485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 198485 B 2 g (0,1 mól) l-klór-2-hidroxi-3-acetoxi-propánt 70 ml diklór-metánban oldunk, 3 g (0,1 mól) parafolmaldehidet adunk hozzá, majd keverés és jeges vízzel történő hűtés közben, kb. 5 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogén-kloridgázt vezetünk az elegybe. Ezután vizmegkötőszerként 10 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk a reakcióelegyhez, majd ugyancsak 5 “C hőmérsékleten további 4 óra hosszat vezetünk hidrogén-klorid-gázt az elegybe. Ennek befejeztével a magnézium-szulfátot leszívatással kiszűrjük és az oldószert a lehetőséghez képest alacsony hőmérsékleten elpárologtatjuk. A kapott folyékony maradékot további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben. A fenti módon 17 g folyékony terméket (az elméleti hozam 85 %-a) kapunk, amely desztilláció közben bomlik. D) l-Klór-2-hidroxi-3-acetoxi-propán. Ezt a kiindulási vegyületet a Liebig’s Annalen 402, 137 (1914) szerint állítjuk elő epiklórhídrin jégecettel, vas (III)klorid jelenlétében, szobahőmérsékleten történő reagáltatása útján; a kapott folyékony termék 19,26 kPa nyomáson 118 "C-on forr. 2. példa A) 9-(l-Azido-metil-2~acetoxi-etoxí-metil)-guanin (9. sz. vegyület) 36,73 g/0,1 mól nyers 2,6,9-trisz-(trimetil-szilil)guanint 100 ml toluolban oldunk, 20 ml trietil-amint adunk hozzá, majd 22,8 g (0,1 mól + 10 % felesleg) l-azido-2-(klór-metoxi)-3-acetoxi-propán kevés toluollal készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, keverés közben, nitrogén-atmoszférában az elegyhez. A reakcióelegyet azután keverés közben nitrogén-atmoszférában 20 óra hosszat melegítjük 80 “C hómérsékleten. A toluolt elpárologtatjuk, a maradékot 500 ml metanolban oldjuk és az oldatot 30 percig forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet aktivszén hozzáadásával melegen leszívatással szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és metanol 5:1 térfogat-arányú elegyében oldjuk, majd szilikagéllel (Grace Matrex L C 60 A) töltö t oszlopon történd kromatografálással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot etanollal keverjük, leszivatjuk és a szűrőn maradt szilárd terméket kevés etanollal és éterrel mossuk. Ily módon 13,7 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 38 %-a) kapunk, 198 “C-on olvadó fehér kristályok alakjában. B) 9-(l-Amino-metÍI-2~acetoxi-etoxi-metil)-guanin (10. sz. vegyület) A fenti A) szakasz szerint előállított 9-(l-azidometil-2-acetoxi-etoxi-metil)-guanint Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, etilén-glikol-monometil-éterben 40 “C-on történő hidrogénezéssel redukáljuk. A fehér kristályok alakjában kapott cím szerinti vegyület 144 “C-on olvad. A kiindulási vegyületek előállítása: C) l-Azido-2-(klór-metoxi)-3-acetoxi-propán 15,9 g (0,1 mól) l-azído-2-hidroxi-3-acetoxi-propánt 100 ml diklór-metánban oldunk, 3 g (0,1 mól) paraformaldehidet adunk hozzá, majd keverés és jeges vízzel történő hűtés közben, 0-5 “C hőmérsékleten hidrogén-klorid-gázt vezetünk 2 óra hosszat az oldatba. 10 g vízmentes nátrium-szulfát hozzáadása után, 5 “C hőmérsékleten további 4 óra hosszat vezetjük a hidrogén-klorid-gázt az elegybe. A nátrium-szulfátot leszívatással kiszűrjük és a szűrletből az oldószert a lehetőséghez képest alacsony hőmérsékleten elpárologtatjuk. A kapott folyékony maradékot, amely a cím szerinti vegyületből áll, közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk fel nyers termékként a 9. sz. vegyületnek a fenti a) szakaszban leírt módon történő előállítására. D) l-Azido-2-hidroxi-3-acetoxi-propán 13,55 g (0,1 mól) l-azido-2-hídroxi-3-klór-propánhoz 10,7 g (0,1 mól + 10 % felesleg) vízmentes kálium-acetátot adunk és keverés közben 1 óra hosszat melegítjük 150 °C hőmérsékletei. Lehűlés után az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük és éterrel háromszor kírázzuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot vízsugár-vákuumban desztilláljuk. Ily módon sárgás olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 133 Pa nyomáson 80 “C-on forr. E) l-Azido-2-hidroxi-3-klór-propán Ezt a vegyületet a J. Org. Chem. 21, 373 (1956) leírása szerint állítjuk elő 12,0 g (0,13 mól) epiklórhidrin 11,7 g (0,18 mól) nátrium-aziddal, 17,9 g (0,08 mól) magnézium-perklorát jelenlétében, vizes közegben 0-5 “C hőmérsékleten történő reagáltatása útján. Az így kapott cím szerinti vegyület színtelen folyadék, amely 133 Pa nyomáson 62 'C-on forr. 3. példa A) 9-(l-Izopropoxi-metil-2-acetoxi-etoxi-metil)guanin (20. sz. vegyület) 36,73 g (0,1 mól) 2,6,9-(trimetil-szilil)-guanint (a 4 287 188 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított nyers tennék) 100 ml toluolban oldunk, 20 ml trietil-amint adunk hozzá, majd 24,6 g (0,1 mól + 10 % felesleg) 1-izopropoxi-2-(klőr-metoxi)-3-acetoxi propán kevés toluollal készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, keverés közben, nitrogén-atmoszférában az elegyhez. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon kezeljük tovább és bepároljuk. A kapott bepárlási maradék váhozó mennyiségi arányban tartalmazza a cím szerinti vegyület 7- és 9-ízomerjét. Az olvadáspont ettől föggően 209 *C és 225 “C között ingadozhat. Az izomerek szétválasztása egy szilikagéllel (Grace Matrex L C 60 A) töltött oszlopon történhet, diklór-metán, ciklohexán, metanol és jégecet 100:20:10:1 térfogat; rányű elegyével. Az eluátum bepárlása után a maradékot vízzel keverjük, leszívatással szűrjük, majd vízzel és kevés etanollal mossuk és megszárítjuk. A 212 “C-on olvadó maradékból így 9 g fehér kristályos terméket (az elméleti hozam 26 %-a) kapunk, amely 232 “C-on olvad; ez a tennék Merck Li-Chrosorb Si 60/5 pm adszorbensen történő nagynyomású folyedék-kromatográfiai elemzés szerint 95 % 9-izomert tartalmaz. E) 9-(l-Izopropoxi-mctil-2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin (14. sz. vegyület) 33,9 g (0,1 mól) 9-(l-izopropoxi-metil-2-acetoxietoxi-metil)-guanint hozzáadunk 500 ml cseppfolyós ammónia 500 ml metanollal készített oldatához. Az olda'ot szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, majd némi aktívszén hozzáadása után leszívatással szűrjük, bepároljuk és a maradékot vízből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 17 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 57 %-a) kapunk, 191 “C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
