198485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 198485 B 2 tathatók le. Az A) - C) eljárásokban a reakcióhőmérséklet általában 0 °C és 150 ”C, előnyösen 50 'C és 100 'C között lehet. Általában légköri nyomáson dolgozunk, lehetséges azonban az egyes reakciókat csökkentett vagy megnövelt nyomáson is lefolytatni, bár ebből általában nem származnak további előnyök. Az oldó- illetőleg hígítószerek egységes anyagok vagy elegyek alakjában alkalmazhatók. Az egyes eljárások további részleteit illetően még az alábbiak fiízhetők a fenti ismertetésekhez: Az A) eljárásban a reakciókat célszerűen oldóvagy eloszlatőszer jelenlétében folytatjuk le. Erre a célra különösen aprotikus oldószerek, mint benzol, totuol, különböző xilolok, továbbá 1,2-diklór-etán, klór-benzol, 1,2-dimetoxi-etán vagy dioxán jöhetnek tekintetbe. A reakciók folyamán képződő halogénhidrogénsavak megkötésére ajánlatos valamely bázis, például trietil-amin vagy N-etil-morfolin alkalmazása. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől, valamint a reakcióban résztvevő anyagoktól függően néhány perctől több óráig, legtöbbnyire 12-24 óráig terjedhet. A (8), (11) illetőleg (12) képletű, trialkil-szililcsoporttal védett purinszármazék kiindulási vegyületek nedvességei szembeni érzékenységére való tekintettel ajánlatos a reaktor-edényben valamely védőgázt, például nitrogén- vagy argongázt alkalmazni. A trialkilszilil-védőcsoport lehasítása például a köztitermékeknek valamely alkoholban, mint metanolban vagy etanolban történő forralásával történhet. A B) Eljárásban a reakciókat célszerűen ugyancsak oldó- illetőleg eloszlatószer jelenlétében folytatjuk le. Erre a célra aprotikus oldószerként különösen szulfonok, mint szulfolán (tetrametilén-szulfon) vagy dipropil-szulfon jöhetnek tekintetbe. A reakció során ajánlatos valamilyen savas katalizátor, mint metán-, etán-, benzol- vagy toluol-szulfonsav alkalmazása. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől és a reakcióban résztvevő anyagoktól függően legtöbbnyire több órától néhány napig terjedhet. A Ci) eljárásban a reakciókat ugyancsak oldószer vagy eloszlatószer jelenlétében célszerű lefolytatni. Erre a célra különösen poláris, aprotikus oldószerek, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, tetrametilkarbamid, hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetilszulfoxid jöhetnek tekintetbe. A felszabaduló halogén-hidrogénsav megkötésére ajánlatos valamilyen bázist, például az alább az elszappanosítási reakciókhoz ajánlott bázisokat, mint trietil-amint, N-etil-morfolint vagy valamely alkálifém-karbonátot, mint nátriumvagy kálium-karbonátot alkalmazni. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől és a reakcióban résztvevő anyagoktól függően néhány perctől több óráig terjedhet. A C2) eljárásban a halogénatom kicserélése például a következő módokon történhet: C2a) R1 helyén hidroxil- illetőleg oxocsoportot tartalmazó vegyületek esetében a (18) általános képletű vegyület elszappanosítása például 1 mólos vizes sősavoldattal, visszafolyatás közben 2-3 órai forralással történhet; így a (15) általános képletű vegyülethez jutunk. Az ilyenfajta reakciók lefolytatására alkalmas körülményeket, valamint a Cl) eljárás célszerű reakciókörülményeit is részletesen a PCT(SE83)0Q254 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés leírása ismerteti. C2b) R* helyén merkaptocsoportot tartalmazó vegyületek esetében a (18) általános képletű vegyület kén-hidrogén-gázzal való reagáltatása valamely bázis, mint trietil-amin piridín jelenlétében (amely egyidejűleg oldószerül is szolgálhat), vagy valamely alkohol, mint metanol, etanol, propanol vagy butanol, vagy pedig etilén-glikol-monometil-éter vagy -etil-éter jelenlétében, például 20-60 *C hőmérsékleten történhet; így a megfelelő (17) általános képletű vegyülethez jutunk. Cue) R1 helyén azidocsoportot tartalmazó vegyületek esetében az alkálifém-aziddal való reakció poláris, vagy esetleg apoláris, a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbös oldószerben, mint dimetil-formaidban vagy -acet-amidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, N-metil-pirrolidonban, acetonitrilben vagy tetrametil-karbamidban, a szokásos körülmények között, például 20-120 °C, előnyösen 60-90 'C hőmérsékleten folytatható le. Cíd) R1 helyén aminó-illetőleg iminocsoportot tartalmazó vegyületek esetében a (18) általános képletű vegyület pl. cseppfolyós vagy alkoholban oldott ammóniával történő reagáltatása adott esetben valamely a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbös oldószerben, például etanolban, általában 20 ’C és 120 °C közötti, előnyösen 50-100 ‘C hőmérsékleten, például 12 óráig terjedő reakcióidővel végezhető. C’2e) R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetében a (18) általános képletű vegyületek dehalogénező hidrogénezését előnyösen palládiumós aktívszén-katalizátor jelenlétében hidrogénnel, légköri nyomáson, valamely ilyen célra alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében, a szokásos reakciókörülmények között, például szobahőmérsékleten 12 órai reakcióidővel végezhetjük; ily módon a megfelelő (20) általános képletű vegyületet kapjuk. C2f) R1 helyén Z-R5 általános képletű csoportot - ahol Z oxigénatomot képvisel és R5 jelentése a fentivel egyező - tartalmazó vegyületek esetében a (18) általános képletű vegyületeket megfelelő hidroxilvegyületekkel reagáltathatjuk. A hidroxilvegyületeket alkálifémsóik alakjában alkalmazzuk. Oldószerként a reakcióban alkalmazott alkohol feleslegét használhatjuk. Általában azonban alkoholokat, mint valamely propánok vagy butanolt alkilén-glikolokat vagy ezek mono-vagy dialkil-észtereit alkalmazzuk oldószerként. A reakcióhőmérséklet általában 25 *C és 130 'C között, előnyösen 80-100 “C lehet. A reakcióidő a hőmérséklettől’és a reakcióban résztvevő anyagoktól függően rendszerint 6 és 24 óra között lehet. A (3) illetőleg (5) képletű vegyületeknek a fent leírthoz hasonló módon, a megfelelő hidroxilvegyületekkel való reagáltatása, majd ezt követően a (13) illetőleg (1) általános képletű vegyületekkel az A) eljárás szerint történő reagáltatás útján az R1 helyén Z-R5 csoportot tartalmazó (21) illetőleg (22) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amint ezt a 2. reakcióvázlat szemlélteti. Amennyiben az A) - C) eljárások valamelyike szerinti (15) - (20) vagy (6b) - (7b) általános képletű vegyületeket állítunk elő, úgy ezek például bázisok, mint ammónia, alkil-aminok, például metil- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
