198484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált triazolo [1,5-a]pirimidin származékok előállítására
1 HU 198484 B 2 -5(10H)-on előállítása 39.05 g (0,3 mól) 5-amino-3-metiltio-lH-l,2,4-triazol és l-benzil-4-etoxikarbonil-3-oxo-piperidin-hidroklorid 110 ml ecetsavval készült oldatát 6,5 órán át forraljuk. A kivált terméket egy éjszakai állás után szűrjük, acetonnal mossuk. Nyerstermék: 115,30 g. A nyersterméket 130 ml forró piridinben oldjuk, majd a piridines oldathoz 400 ml acetont adunk. A kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk, a szüredéket 270 ml forró piridinben oldjuk, majd a piridines oldathoz 1000 ml acetont adunk, A kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk. Ily módon 89,3 g (91 %) 8-benzil-2-metiltio-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,4-d]-1.2.4- triazolo- [l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op.: 232-234 *C. 12. példa 8-benzil-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,4-d]-1,2,4- -triazolof 1,5-a]pirimidin-5( 1OH)on előállítása 50,8 g (0,3 mól) 5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4- triazol és 89,3 g (0,3 mól), l-benzil-4-etoxikarbonil-3- oxo-piperidin-hidroklorid 220 ml ecetsavval készült oldatát keverés közben visszafolyós hűtő alatt 7 órán át forraljuk. A kivált terméket 1 éjszakai állás után leszűrjük, acetonnal mossuk. A kapott terméket 400 ml víz és 100 ml piridin keverékében 15 percig forralva oldjuk, 1 nap állás után a kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk. Szüredék: 83,9 g, ezt 270 ml forró piridinben oldjuk, majd az oldathoz 1000 ml acetont adunk. A kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk. Ily módon 78,9 g (72 %) 8-benzil- 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[3,4-d]-1,2,4-tria zolo [l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op.: 315— 317 'C. 13. példa 7-fenil-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]-l,2,4- -triazolo[l,5-a]- pirimidin-5(9H)-on előállítása 1,68 g (0,02 mól) 3-amino-2H-l,2,4-triazol és 4,66 g (0,02 mól) l-fenil-3-etoxikarbonil-4-pirrolidon 8 ml n-butanollal készült oldatát visszafolyó hűtő alatt 6 órán át forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, ecetsavval mossuk, száradás után forró dimetil-formamidban oldjuk, majd abból acetonitrillel kicsapjuk. A kivált kristályokat szűrjük, acetonitrillel mossuk. Ily módon 2,64 g (50 %) 7-fenil-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]-1.2.4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on-t kapunk, op.: 262-264 *C. 14. példa 7-benzil-2-metiltio-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4-triazolo [l,5-a]pirimidin-5(10H)-on és 7-benzil-2-metiltio-6,7,8,9-tetrahidro-pirido(4,3-d]-1,2,4-tri azolo [l,5-a]pirimidin-6(10H)-on előállítása 39.05 g (0,3 mól) 5-amino-3-metiltio- 1H-1,2,4-triazol és 85,1 g (0,3 mól) l-benzil-3-metoxikarbonÍl-4- piperidon-hidroklorid oldatát 125 ml ecetsavban 5,5 órán át forralunk, majd lehűlés után a reakcióelegyhez 350 ml koncentrált NFUOH-oldatot adunk. A kikristályosodott terméket 16 órás szobahőmérsékleten történő állás szűrjük, vízzel mossuk. A szüredéket, amely a megfelelő -5(10H)-on, -6(10H)-on 2:1 arányú keveréke, az izomerek elválasztása céljából 300 ml metanolban 15 percig forralunk, majd ismét leszűrjük. A szüredéket forró dimetil-formamidban oldjuk, majd ebből acetonitrillel kicsapjuk, szűrjük, acetonitrillel mossuk. Ily módon 53,6 g (54 %) 7-benzil-2-metiltio-6,7,8,9-tetrahidro-pirido [4,3-d]-l,2,4-triazolo[l,5- a]pirimidin-5(10H)-on-t kapunk, op.: 245-247 *C. A korábbi metanolos szűrletből szobahőmérsékletre hűlés után kristályok válnak ki, ezeket szűrjük, metanollal mossuk, forró dimetil-formamidban oldjuk, majd acetonitrillel kicsapjuk, szűrjük és acetonitrillel mossuk. Ily módon 28,1 g (29 %) 7-benzil-2-metiltio-6,7,8,9- tetrahidro-pirido[4,3-d]-l,2,4-triazolo [1,5- a]pirimidin-6(10H)-on-t kapunk, op.: 236-238 *C. 15. példa 7-benzil-10-metil-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4- -triazolo[ 1,5-a]pirimidin-6( 1OH)on előállítása Keverős készülékben melyet CaCk csővel zártunk le 0,50 g (0,00135 mól) 7-benzil-2-morfolino-6,7,8,9- tetradidro-pirido[4,3-d]-1,2,4-pirido[4,3-d]-1,2,4-tria zolo[l,5-a]-pirimidin-6(10H)-on-t felszuszpendálunk 15 ml dimetil-formadidban, majd a szuszpenzióhoz állandó keverés közben 0,06 g ( 0,002 mól) 80 %-os nátrium-hidridet adunk. A keverést folytatva az elegyet 40-50 °C-ra melegítjük és további 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0 'C-ra hűtjűk, és keverés közben hozzácsepegtetünk 0,36 g (0,0025 mól; 0,16 ml) metil-jodidot. Ezután a reakcióelegyet 0,5 órán át 0 ‘C-on keverjük, majd 16 órán át állni hagyjuk. Az ily módon kapott reakcióelegyet 75 ml vízzel megbontjuk, majd 4x30 ml kloroformmál extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot izopropanolból átkristálycsítjuk. Dy módon 0,34 g (66 %) 7-benzil-10-metil-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4-t riazolo[l,5-a]pirimidin-6(10H)-onhoz jutunk, op.: 182-184 *C. 16. példa 7,10-dibenzil-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido [4,3-d]-l,2,4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on előállítása 2,07 g (0,0075 mól) 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5(10H)-on és 15 ml dimetilformamid szuszpenziójához (keverős készülékben, melyet CaCb csővel láttunk el, (keverés közben hozzáadunk 0,675 g (0,0225 mól) 80 %- os nátriumhidridet, majd további keverés közben 60-70 'C-ra melegítjük és ezen a hőfokon 30 percig tovább keverjük. Ekkor a melegítést megszüntetjük, a reakcióelegyet 40 'C-ra hagyjuk hűlni, majd ezen a hőfokon 2,85 g (0,025 mól; 2,59 ml) benzilkloridot csepegtetünk hozzá és az elegyet szobahőfokon további 5 órán át keverjük. Egy éjszakai állás után a reakcióelegyhez 75 ml vizet adunk. 3x30 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos fázisokat magnézium- szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dimetilformamidból átkristályosítva 0,81 g (24 %) 7,10- dibenzil-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op: 185-187 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
