198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198483 B 2 számított: C %= 48,83, H %= 6,93, N %= 13,14; talált: C %= 48,91, II %= 6,82, N %= 13,13. 18. példa 8-(benzil-oxi-karbonil)-2-(dimetil-amino)-2,8- -diaza-spiro(4 3 )dekán-l ,3-dión 1,28 g 2-[l-(benzil-oxi-karbonil)-4-karboxi-piperidin-4-il]-ecetsav 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,82 g diciklohexil-karbodiimidet, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután 0,62 ml 1,1-dimetil-hidrazint adagolunk, majd szobahőmérsékleten újabb 30 perces keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajos anyaghoz 10 ml ecetsavanhidridet és ezután 0,33 g vízmentes nátrium-acetátot adunk. Az így kapott keveréket 100 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó oldat bepárlásakor 0,71 g mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C18H23N3O4 képlet alapján: számított: C %= 62,59, H %= 6,71, N %= 12,17; talált: C %= 62,32, H %= 6,82, N %= 12,06. NMR-spektrum (CDCl3):= 1,4—1,7 (2H, m), 1,8— 2,2 (2H, m), 2,52 (2H, s), 3,0-3,4 (2H, m), 2,80 (6H, s), 3,9-4,2 (2H, m), 5,13 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,34 (5H, s). IR-spektrum (önmagában) 1780 és 1720 cm'1. 19. példa 2-(dimetil-amino)-2,8-diaza-spiro(4 3)dekán-l ,3- -dion-hidroklorid 0,4 g 18. példa szerinti termékhez hozzáadunk 20 ml 6 N vizes sósavoldatot, majd az így kapott elegyet 100 'C-on 3 órán át hevítjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 0,3 g mennyiségben 257-260 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C10H18CIN3O2 képlet alapján: számított: C %= 48,49, H %~ 7,32, N %= 16,96; talált: C %= 48,50, H %= 7,53, N %= 16,66. 20. példa 8-acetil-2-inetoxi-2,8-diaza-spiro(43)dekán-l ,3- -dion 2,35 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion-hidroklorid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,8 ml tiietjl-amint, majd 0,95 ml ecetsavanhidridet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos anyaghoz hozzáadunk 50 ml diklór-metánt, majd ezt az elegyet 1 N sósavoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 1,1 g mennyiségben 153-157 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 14. példa szerinti termékkel. Elemzési eredmények a C11H16N2O4 képlet alapján: számított: C %= 54,99, H %= 6,71, N %= 11,66; talált: C %= 54,90, H %= 6,82, N %= 11,63. 21. példa 2-metoxi-8-metil-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l-dion-8-oxid-hidroklorid 0,74 g 1. példa szerinti terméket 20 ml kloroformban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,12 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletért 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk cseppenként .1,86 g 3-klór-perbenzoesav 40 ml kloroformmal készült oldatát. Ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, gradiens eluálást alkalmazva kloroform és metanol elegyeivel. A kapott olajos terméket feloldjuk 30 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadunk 2 ml 2 N dioxános sósavoldatot. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott szilárd anyagot etanolban szuszpendáljuk és szűrjük. így 0,4 g mennyiségben 215-225 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredményeka C10H17CIN2O4 képlet alapján: számított: C %= 45,37, H %= 6,47, N %= 10,58; talált: C %= 45,10, H %= 6,55, N %= 10,36. 22. példa 8(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)-dekán-l ,3-dion Jeges hűtés közben 0,81 ml 2-bróm-etanol és 2 g klór-hangyasav-4-nitro-fenil-észter 25 ml dietil-éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,71 ml piridint, majd ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet 1 N sósavoldattal és ezután vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,1 g mennyiségben olajos anyagot kapunk. 16 ml dimetil-formainidban 1,9 g 9. példa szerinti terméket szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,43 g nátrium-hidridet. Az ekkor kapott elegyet 60 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadjuk jeges hűtés közben az előző bekezdés szerint előállított 2,1 g olajos vegyületet. Ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extratumot vízmentés nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó oldat bepárlásakor kapott szilárd anyagot dietil-éterből átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
