198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 15 ml izoamil-alkoholban 0,63 g 2-klőr-6,7-d'imetoxi-kinazolint (melyet a 36390/1972 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés szerint állítottunk eló), és 0,72 g vízmentes piperazint forralunk refluxfeltét alatt 2 órán keresztül. Eután az izoamil- alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk, majd 2n nátriumhidroxiddal és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson lepárolva 0,7 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 91 %. A kővetkező vegyületet szintén hasonló módon állítjuk elő: 2- piperazino-kinazolin 74. referencia példa 2-Klór-5-metil-4-metiltio-5,6,7,8--tetrahidrobenzo[l]tieno[2,3-d]pirimidin 2,65 g 2,4-diklór-5-metil-5,6,7,8 -tetrahidrobenzo[l]tieno[2,3- djpirimidinhez (melyet Robba, M, Touzot, P és Riquelm, R.M. a C.R. Acd. Sei. Ser. C, 276 (1), 93 (1973) módszere szerint állítottunk elő) és 50 ml acetonhoz 15 ml metanolban oldott 0,68 g MeSNa-t adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot vízzel és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,9 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 31 %. 75. referencia példa 5-Metil-4-metiltio-2-piperazino-5,6,7,8--tetrahidrobenzo[ 1 ]tieno[2fí-d]pirimidin Metilén-kloridban 0,9 g 2-klór-5-metiI-4-metiltio-5,6,7,8- tetrahidrobenzo[l]tieno[2,3-d]pirimidint (74. referencia példa), 0,35 g 1-piperazin-karboxaldehidet és 0,6 g trietil-amint reagáltatunk 3 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-ldoridos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 10 ml, sósavval telített etanolt adunk, és a kapott elegyet 80 *C hőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül. Miután a reakcióelegyet bepároltuk, a koncentrátumot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 2n nátrium-hidroxid oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 58 %. 76. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-5-etoxi-pirido[4,3-d]-pirimidin 5 ml foszfor-oxikloridot adunk 0,56 g (1,74 millimól) 2-(4- benzil-piperazino)-5-oxo-pirido[4,3-d]pirimidinhez. A két anyagot 110 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet hozzácsepegtetjük jég, nátrium-hidrogénkarbonát és kloroform keverékéhez. Bomlás után az olajos fázist telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Miután a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, 50 ml etanolban oldott 1,48 g (21,7 millimól) nátrium-etoxidot adunk hozzá 0 *C hőmérsékleten. A kapott oldatot refluxfeltét alatt forraljuk 1 órán keresztül, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd etanollal extraháljuk. Az olajos fázist telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson lepárolva 0,55 g világossárgás olajat kapunk. Kiteimelés: 90 %. ’H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,47 (3H, t, J= 8 Hz), 2,54 (2H, m), 3,57 (2H, s), 4,00 (2H, m), 4,31 (1H, q, J= 8 Hz), 6,87 (1H, d, J= 7 Hz), 7,34 (5H, s), 8,04 (1H, d, J= 7 Hz), 9,24 (1H, s). 77. referencia példa 5-Etoxi-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin Hidrogén-atmoszférában 0,5 g (1,43 millimól) 2- (4-benzil- piperazino)-5-etoxi-pirido[4,3-d]pirimidint (76. referencia példa szerinti vegyület), 0,05 g palládium-csontszén katalizátort és 60 ml etanolt refluxfeltét alatt forralunk 5 órán keresztül. Miután az elegyet lehűtöttük, a katalizátort kiszűrjük, és etanollal mossuk. Az oldószert az anyalúgból kidesztilláljuk. Miután a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, 0,3 g fehér kristályt kapunk. Kitermelés: 80 %. Op.: 196-198 *C. IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm'1): 3400, 2860, 2790, 1615, 1575, 1560, 1500, 1425, 1330, 1270, 830. 1 H-NMR spektrum (CDCb oldat, 8 ppm): 1,30 (3H, t, J= 8 Hz), 3,35 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,56 (2H, q, J= 8 Hz), 6,93 (1H, d, J= 7 Hz), 8,14 (1H, d, J= 7 Hz), 9,31 (1H, s). 78. referencia példa 2-(4-Benzil-homopiperazino)-4-metil-pirimidin-5--karbonsav 10 ml izoamil-alkoholban 4 g 4-metil-2-metiltiopirimidin-5- karbonsav-etilésztert (melyet az Acta. Chim. Sinia., 23, 145 (1957) irodalmi helyen leírtak szerint állítottunk elő) és 5,39 g N-benzil-homopiperazint (melyet a 18488/1975 számú közzétett japán szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő) oldunk. A reakciót 5 órán keresztül folytatjuk refluxfeltét alatt. Ezután az izoamil-alkoholt és az N-benzil-homopiperazin feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 3,4 g, 40 ml etanolban oldott kálium-hídroxidot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül forraljuk refluxfeltét alatt. Miután a reakcióelegy lehűlt, az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk, és a kapott vizes oldat pH-ját 3 és 4 közötti értékre állítjuk be koncentrált sósav segítségével. Szűrés után 2,70 g cím szerinti terméket kapunk kristályok formájában. Kitermelés: 44 % (az 5-etoxi-karbonil-4-metil-2- -metiltio- pirimidinre számítva). Op.: 77-80 *C. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de oldat, 8 ppm): 2,20 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,32 (8H, m), 4,28 (2H, s), 7,46 (5H, s), 8,76 (1H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
