198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 R-NIICH3 (op.: 71-74 *C)-NlIPr* "-N(CH3)2 "-NEt2 " (a 63. referencia példa szerinti vegyületből előállítva) 65. referencia példa 4-etilamino-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5--karbonsav-metilészter 10 ml metanolban 0,24 g (4,44 millimól) nátrium-metoxidot oldunk, majd ehhez 10 ml metanolban oldott 0,80 g (2,17 millimól) 4- etilamino-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5-karbonsav- etilésztert (64. referencia példa szerinti vegyület) adunk. A kapott elegyet 2 órán keresztül refluxfeltét alatt forraljuk, a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vizet adunk a maradékhoz, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepárolva 0,75 g cím szerinti terméket kapunk olajos anyag formájában. Kitermelés: 97 %. 'HNMR spektrum (CDCI3 oldat, 5 ppm): 1,22 (3H, t, J= 7 Hz), 2,48 (4H, m), 3,47 (2H, d, q, J= 5,7 Hz), 3,54 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,83 (4H, m), 7,31 (5H, s), 7,96 (1H, br.t, J= 5 Hz), 8,56 (1H, s). A következő vegyületeket szintén hasonló módon állítjuk elő 4-(i-propil-amino)-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5-karbonsav-metilészter (A 64. referencia példa szerinti vegyületből állítjuk elő.) 4-eiilamino-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5--karbonsav-i-propilészter (A 64. referencia példa szerinti vegyületből állítjuk elő.) 66. referencia példa 4-metoxi-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5- -karbonsav-metilészter 50 ml metanolban 1,88 g (34,8 millimól) nátriuin-meloxidot oldunk, majd ehhez 40 ml metanolban oldott 10,1 g (28,0 millimól) 4-klór- 2-(4-benzil-piperazino)-pirimídin-5-karbonsav etilésztert (63. referencia példa szerinti vegyület) csepegtetünk 10 perc alatt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, vizet adunk az elegyhez, majd kloroformmal extraháljuk. Miután a Űoroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítottuk, a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 7,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 79 %. Op. 135-138 *C. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 2,49 (4H, m), 3,54 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (4H, m), 3,97 (3H, s), 7,32 (5H, s), 8,71 (1H, m). 67. referencia példa 4-etilamino-2-(4-benzil -piperazino) -pirimidin-5 - -karbonsav Miután 1 órán keresztül 106,4 g (0,29 mól) 4-etilamino-2-(4- benzil-piperazino)-pirimidin-5-karbonsav-etilészter (64._ referencia példa szerinti vegyület), 38.0 g (0,58 mól) 85 %-os vizes kálium-hidroxid oldat, 100 ml víz és 400 ml etanol elegyét reflux-feltét alatt forraltuk, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékhoz vizet adunk, és sósavval semlegesítjük. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, és megszárítva 80,3 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 82 %. Op.: 158-160 ”C. 'H-NMR spektrum (DMSO-dő oldat, 5 ppm): 1,18 (3H, t, J= 7 Hz), 2,66 (4H, m), 3,44 (2H, d, q, J= 5,7 Hz), 3,75 (2H, s), 3,91 (4H, m), 7,35 (5H, s), 8,19 (1H, br.t, J= Hz), 8,45 (1H, s). A következő vegyületeket szintén hasonló módon állítjuk elő. 4-R-2-(4-benzil-piperidino)-pirimidin-5-karbonsav R op.-NH2 158-160 'C (a 60. referencia példa szerinti vegyületből előállítva)-NHCH3 184-186 “C (a 64. referencia példa szerinti vegyületből előállítva)-NHPr’ (a 64. referencia példa szerinti vegyületből előállítva)-OCH3 208-210 °C (a 66. referencia példa szerinti vegyületből előállítva)-SCH3 (a 28. referencia példa szerinti vegyületből előállítva) 68. referencia példa 4-etilamino-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5--karbonsav-dietilamid 0,5 g (1,46 millimól) 4-etiIamino-2-(4-benzil-piperazino)- pirimidin-5-karbonsav (67. referencia példa szerinti vegyület) és 20 ml kloroform elegyéhez 0,2 ml (1,43 millimól) trietil-amint, majd 0,22 ml (3,02 millimól) tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül. Miután 1.0 ml (9,67 millimól) dietil-amint adunk hozzá, és a kapott elegyet 1 órán keresztül kevertük, vizet adunk az oldathoz. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd miután a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva 0,37 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 64 % 1H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,20 (3H, t, J= 7 Hz), 1,21 (3H, t, J= 7 Hz), 1,25 (3H, t, J= 7 Hz), 2,48 (4H, m), 3,45 (6H), 3,54 (2H, s), 3,84 (4H, m), 6,98 (1H, bnt, J= 5 Hz), 7,32 (5H, s), 7,90 (1H, s). A következő vegyületeket szintén hasonló módon állítjuk elő: 4-R2-2-(4-benzil-piperidino)-pirimidin-5- -karbonsav-R1 -észter R1 R2 kiindulási anyagnak op.('C) megfelelő referencia példa száma-NHCH3-NHCH3 67-NHEt-NH2 163-164 67-NHEt-NHEt 67 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
