198477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinil-piperazin származékok előállítására
1 HU 198477 B 2 Találmányunk a gyógyászatiig hatásos ismert 8- (4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-butil }-8-aza-1 -spi ro[4.5]dekán-7,9-dion új és javított előállítási eljárására vonatkozik. Ismeretes, hogy az (I) képletű 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-butil -8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion értékes anxioszelektív tulajdonságokkal rendelkezik (1 332 194) sz. brit szabadalmi leírás). Az (I) képletű vegyület előállítására az irodalomból több eljárás ismeretes. A 1 332 194 sz. brit szabadalmi leírás szerint az (I) képletű vegyületet oly módon állítják elő, hogy 8-oxa-spiro[4.5]dekán-7,9-diont 1 -(4-amino-butil)-4- (2’-pirimidinil)-piperazinnal reagáltatnak. A reakciót piridinben, a reakcióelegy forráspontján végzik el. A kívánt (I) képletű vegyületet nyers formában 55 %-os kitermeléssel nyerik. A nyersterméket bázis formában kristályosítással vagy frakcionált vákuumdesztillációval tisztítják. Az első tisztítási módszer hátránya a nagy veszteség, míg a frakcionált vákuumdesztilláció az alkalmazott magas hőmérséklet (240-265 °C) és az alacsony nyomás (13,3 Pa) miatt a terméket komoly termikus igénybevételnek veti alá, ami az anyag károsodásához vezethet. Az 1 332 194 sz. brit szabadalomban leírt másik eljárás szerint 8-(4-klór-butil)-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont és N-(2-pirimidinil)-piperazint nátrium karbonát jelenlétében n-butanolban a reakcióelegy forráspontján 3 napon át reagáltatnak. Az igen hosszú reakcióidő kétségessé teszi az eljárás ipari körülmények mellett történő gazdaságos alkalmazását. További hátrány, hogy a termék tisztítása csupán bonyolult és nagy gondot igénylő műveletekkel végezhető el. Kedvezőtlen továbbá, hogy a 8-(4-klór-butil)-8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion készítésénél felhasznált 1- bróm-4-klór-bután nehezen hozzáférhető és csupán körülményesen előállítható vegyület. Az 1 332 194 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett további eljárás szerint 8-oxa-spiro[4.5]dekán-7,9-dionból először 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont állítanak elő. Az N-(2-pirimidinil)-piperazin és l-bróm-4-klór-bután reakciójával l-(4-klór-butil)-4-(2- pirimidinil)-piperazint állítanak elő és ezt a vegyületet a 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dionnal hozzák reakcióba, a korábbiakban ismertetett módon. Az eljárás során több kémiai szempontból nehezen kivitelezhető és kényes lépésen keresztül nyerik az (I) képletű végterméket, amely csupán többszöri tisztítás után alkalmas gyógyászati célokra. Az eljárás további hátránya a kiindulási anyagként felhasznált l-bróm-4- klór-bután komplikált és nehézkes előállítási módja. Az l-(4-amino-butil)^4-(2-pirimidinil)-piperazin oly módon állítható elő, hogy l-(2-pirimidinil)-piperazint 3-klór-propionitrillel reagáltatnak n-butanolos közegben a reakcióelegy forráspontján, hosszabb időn át (reakcióidő 16 óra). A kapott közbenső terméket kristályosításos tisztításnak kell aláverni (kitermelés 70%). A közbenső termékként kapott nitrilt kb.70%-os kitermeléssel nyomás alatt katalitikusán hidrogénezik (1 332 194 sz. brit szabadalom). A 187 999 sz. magyar szabadalom további eljárást ismertet az (I) képletű vegyület előállítására. Ennek értelmében l-(4-klór-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazinból előbb (IX) képletű spiro-kvatemer-ammóniumpiperazin-származékot állítanak elő, amelyet erős bázis jelenlétében 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dionnad reagáltatnak. Az eljárás számos hátránnyal jár. így a kitermelés gyenge, a szintézis többletlépéseket tartalmaz és a termék igen nehezen tisztítható. A 647 518 sz. svájci szabadalom szerinti eljárás során 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont előbb 1,4-dibróm-butánnal reagáltatnak, majd a kapott 4-bróm-butil-származékot piperazinnal reagáltatják végül a kapott terméket 2-klór-pirimidinnel hozzák reakcióba. Az eljárás célja a *4C izotóppal jelzett vegyület előállítása és ipari jelentősége nincs. A 536 286 sz. spanyol szabadalom szerint 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion-káliumsót 4-klór-butiraldehiddel reagáltatnak, majd a kapott terméket reduktív körülmények között N-(2-pirimidinil)-piperazinnal hozzák reakcióba. Az eljárás csupán elméleti érdekességű, ipari jelentősége nincs. Találmányunk célkitűzése az ismert módszerek fenti hátrányainak kiküszöbölésével olyan új eljárás kidolgozása, amelynek segítségével a lő'vánt (I) képletű vegyület ipari körülmények között kedvezően megvalósítható módon, könnyen beszerezhető illetve előállítható kiindulási anyagok felhasználásával, jó kitermeléssel és nagy tisztaságban állítható elő. Találmányunk tárgya eljárás (I) képletű 8-{4-[4- (2-pipimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro[4.5]d ekán-7,9-dion előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése -CsC- vagy -CH=CH-csoport) hidrogénezünk. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik foganatosítási módja szerint a (IIA) képletű vegyületet hidrogénezzük. A hidrogénezést fémkatalizátor jelenlété,ben, hidrogéngázzal végezhetjük el. Katalizátorként előnyösen palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatos ítási módja szerint a hidrogénezést csontszénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A (IIA) képletű vegyület hidrogénezését inert szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen kis szénatomszámú alifás alkoholokat - különösen metanolt vagy etanolt - alkalmazhatunk. A hidrogénezést előnyösen atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióelegyből a kívánt (I) képletű vegyületet ismert módon és igen egyszerűen izolálhatjuk. Eljárhatunk oly módon, hogy a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet oldószermentesítjük. A katalizátor további kezelés nélkül felhasználható az újabb redukciós műveletekhez. A kapott (I) képletű vegyület nagytisztaságú és gyógyászati célokra különösebb tisztítás nélkül alkalmas. \ találmányunk tárgyát képező eljárás másik fogáratosítási módja szerint a (IIB) képletű vegyületet redukáljuk. A reakciót fémkatalizátor (előnyösen palládium) jelenlétében, katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre. A reakciót inert szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen kis szénatomszámú alifás alkoholokat - különösen metanolt vagy etanolt - alkalmazhatunk. A (IIB) képletű vegyület hidrogénezését előnyösen atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (I) képletű vegyületet ismert módon a megfelelő savval inert oldószerben történő reagálta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
