198476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198476 B 2 18 g és 22 g közötti CDI törzshöz tartozó (Charles River, Franciaország) hímegereknek növekvő adagokban adagoltuk a vizsgálandó vegyületet vagy az oldószert, intraperitoneálisan vagy orálisan és 250 mg/kg L-5-HTP-t adtunk szubkután az állatoknak, a vizsgálandó vegyidet intraperitoneális adagolása esetén egyidejűleg és orális alkalmazás esetén 60 perccel előtte. Az 5-HTP injekció beadása után 45 perccel minden egyes állat fejrángását egy percig számoltuk. A fejrángások átlagát minden kezelésnél, valamint a változások százalékát - összehasonlítva a nem kezelt állatokkal - kiszámítottuk. A hatásos adat görbéjének alapján meghatároztuk az EDío-et (azt az adagot, amely 50 %-kal csökkenti az átlagos fejrángások számát, a nem kezelt állatokhoz viszonyítva) Miller és Tainter a Proc.Soc.Exp. Bioi. Med-ben [(1944) 57, 261] leírt grafikai módszere szerint. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke intraperitoneális alkalmazás esetén 0,05 és 2 mg/testsúlykg közötti, és orálisan adagolva 0,1 és 4 mg/testtömegkg között van. A találmány szerinti vegyületek migrén,félelmi állapot, depresszió, kóros elhízás, gyulladás, asztma, allergia, vaszkuláris vagy gasztrointesztinális görcsök, magas vérnyomás, a vérlemezkék aggregációjának kezelésére, valamint antiemetikumként alkalmazhatók. Néhány vegyület antihisztamin hatással is rendelkezik. A találmány szerinti vegyületek orálisan és parenterálisan alkalmazhatók, minden megfelelő segédanyaggal együtt. A napi adag 5 és 200 mg közötti. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik előállítására: e képletben n értéke 2 vagy 3, vagy 4, R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R’ jelentése hidrogén- vagy 4-halogénatom, Rí és R2 együtt közvetlen kötést jelent, vagy Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy Egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben a helyettesítők jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben X jelentése kilépő csoport, és R5 jelentése cianocsoport, és ez esetben n’ értéke 1, 2 vagy 3, vagy R5 jelentése ftálimidocsoport vagy (NR3Trit) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Trit jelentése trifenil-metil-csoport és ez esetben n’ értéke 2, 3 vagy 4, majd egy kapott (ül) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott és R5 jelentése cianocsoport, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk, vagy.ha R5 jelentése ftálimidocsoport, hidrazin jelenlétében hidrolizálunk, vagy ha R5 jelentése (NR3Trit) általános képletű csoport, hidrogén-klorid jelenlétében hidrolizálunk, és egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet - amelyben R, R\ n, Ri, R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és R3 jelentése R5 helyén cianocsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület alkalmazása esetén hidrogénatom, egyébként pedig 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet -, i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, 2-klór-pirimidinnel, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 jelentése hidroxil-csoport, 2-metil-tio-pirimidin-4-ollal reagáltatunk protonos oldószerben, és kívánt esetben egy Rí helyén hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí és R2 közvetlen kötést jelent, dehidratálunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítunk. 2. Eljárás antiszerotonin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, tautomerjét vagy a gyógyászatban alkalmazható sóját - e képletben n, R, R’, Ri, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5
