198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 "C-on 1 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Ezután metil-etil-ketonnal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítva és bepárolva 5,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H NMR (CDCI3) 5: 2,06 (s, 3H), 3,7-3,95 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,6 (s, 4H), 6,70 (d, J=6,7Hz, 1H), 7,33 (s, 5H), 8,27 (d, J=6,7Hz, 1H). 3. referenciapélda 4-(2-bemil-oxi-etoxi)-2-(klór-metil)-3-metil-piridin ((XXXI) képletü vegyület) előállítása 5,3 g 4-(2-benzil-oxi-etoxi)-2-(hidroxi-metil)-3-metil-piridin 60 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 5,8 g tionilklorid 40 ml kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 200 ml 2 N vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott keveréket kloroformmal extraHáljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 6,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. >H NMR (CDCI3) 5: 2,27 (s, 3H), 3,5-4,25 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,7 (d, J=5,71Hz, 1H), 7,30 (s, 5H), 8,27 (d, J=5,71Hz, 1H). 1. példa 2-{(4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tioj-benzimidazol ((XXXII) képletü vegyület) előállítása 1,0 g 2-merkapto-benzimidazol, 2,0 g 4-(2-benziloxi-etoxi)-2-(klór-metil)-3-metil-piridin, 302 mg nátrium-hidroxid és 40 ml etanol keverékét 60 'C-on 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 30 térfogat% és 60 térfogat% között növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal eluálva. így 2,0 g mennyiségben fehér kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H NMR (CDCI3) 8: 2,28 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,37 (s, 2H),4,62 (s, 2H), 6,74 (d, J=5,71Hz, 1H), 7,11-7,65 (m, 9H), 8,32 (d, J=5,7Hz, 1H). 2. példa 2-{(4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metiÍ-szulfinil}-benzimidazol előállítása 0,98 g 1. példa szerinti vegyületet feloldunk 40 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 511 mg 3-klór-perbenzoesavat kis adagokban úgy, hogy az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete -30 °C és -40 *C között maradjon. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyhez még 461 mg trietil-amint adagolunk. Ezt követőén a reakcióelegyet visszamelegítjük 0 ‘C-ra, majd hozzáadunk 20 ml 1 N vizes nátrium-karbonát-oldatot. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 0,78 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában. M+1 (FAB-tömegspektrometria szerint meghatározva): 422 NMR (CDCI3) 5: 2,2 (s, 3H), 3,65-3,98 (m, 2H), 4,04-4,28 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,98 (d, J=4,6Hz, 1H), 7,05-7,8 (m, 9H), 8,22 (d, J=4,6Hz, 1H), 13,6 (bs, 1H). 3- 5. példák A következő vegyületeket az 1. vagy 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő. 3. példa 2-{(4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szulfinil}-5-metoxi-lH-benzimidazol ((XXXIII) képletü vegyület) előállítása •H NMR (CDCI3) 8: 2,13 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,62-3,90 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,75-7,12 (m, 3H), 7,23 (s, 5H), 7,48 (d, J=9Hz, 1H), 8,14 (d, J=7,9Hz, 1H). 4. példa 2-{(4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-lH-benzimidazol ((XXXIV) képletü vegyület) előállítása >H NMR (CDCI3) d: 2,18 (s, 3H), 3,7-3,92 (m, 2H), 4,1-4,34 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,94 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,59 d, J=8Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,71Hz, 1H). J. példa 2-((4-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-3-metil-piridin-2-< -il)-metil-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-lH-bemzimidazol ((XXXV) képletü vegyület) előállítása *H NMR (CDCI3) 8: 2,19 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,4-4,3 (m, 8H), 4,78 (ABq, J=13,6Hz,Dn = 12,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J=5,62Hz, 1H), 7,49 (d, J=9Hz, 1H), 7,64 (d, J=9Hz, 1H), 8,02 (bs, 1H), 8,26 (d, J=5,6Hz, 1H). 4. referenciapélda 4- (2-hidroxi-metoxi)-23-dimetil-piridin-N-oxid ((XLI) képletü vegyület) előállítása Jeges hűtés közben 80 ml etilén-glikolban feloldunk 4,60 g (0,2 mól) fémnátriumot, majd a kapott oldatot nitrogénatomoszférában 100 *C-on 1 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 15,76 g (0,1 mól) 4-klór-2,3-dimetil-piridin-N-oxidot Az így kapott reakcióelegyet 120 *C-on keverjük 2 órán át, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 13,28 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában. 'H NMR (CD3OD) 8: 2,29 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,04 (d, H), 8,18 (d, H). 5. referenciapélda 4-(2-klór-etoxi)-2f3-dimetil-piridin-N-oxid ((XLII) képletü vegyület) előállítása Jeges hűtés közben 0,92 g (5 mmól) 4-(2-hidroxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxid 10 ml kloroformmal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,0 ml tionil-kloridot, majd az adagolás befejezése után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
