198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban szárítjuk. így 10,70 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként. rH NMR (CDCL3) 5 : 1,80-2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 8,10 (s, 1H). 26. referenciapélda 2-(klór-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-3f5-dimetil-piridin ((CXII) képletü vegyület) előállítása 4,70 g nyers 2-(hidroxi-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-piridin 50 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 2,7 g tionil-klorid 10 ml kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 150-150 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban megszárítva 4,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként. rH NMR (CDCb) 5 : 1,70-2,20 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,91 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 8,18 (s, 1H). 55. példa 2-{[4-(3-metoxi-propoxij-3,5 -dimetil-piridin-2-il] -metil-szulfinil}-lH-benzimidazol-nátriumsó ( ( CX1V) képletü vegyület) előállítása Nedvességtől. elzárt körülmények között 1,5 g 2- {[4-(3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-piridin-2-il]-me til-tio}-lH-benzimidazolt feloldunk 80 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz -40 ”C-on kis adagokban hozzáadunk 870 mg 3-klór-perbenzoesavat. Az ekkor kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd 599 mg trietil-amint adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket -20 "C-ra felmelegítjük, majd hozzáadunk 80 ml 2 N vizes nátrium-karbonát-oldatot. Az így kapott keveréket ezután 1 órán át keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,4 g mennyiségben kristályos anyagot kapunk. Ebből az anyagból 800 mg-ot feloldunk 21,4 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és metanol-elegyében. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószerek eltávolítása céljából. A kapott maradékot feloldjuk etanolban, majd a kapott oldatot ismételten csökkentett nyomáson bepároljuk. Végül a kapott maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, 800 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva kristályok alakjában. !H NMR (DMSO-6d) 8 : 1,94 (qui, J=6,2Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,6Hz, 2H), 4,51 (ABq, J=13,2Hz, Ay=17,0Hz,), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 2H), 8,21 (s 1H). 56. példa 2-{4-[3-((2-metoxi-etoxi)-metoxi)-propoxi]-3-metil-piridin-2-il}-metil-tio-lH-benzimidazol ((CXV) képletü vegyület) előállítása Nedvességtől mentes körülmények között 1,8 g 2-(hidroxi-metil)-4- {3-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-pro poxi}-3-metil-piridin 40 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk, 2,47 g trietil-amint, majd ezután jeges hűtés közben kis adagokban 1,4 g metilszulfonil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd telített vizes szénsav-oldattal meglugosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 917 mg 2-merkapto-lH-benzimidazolt és 367 mg nátrium-hidroxidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd csökentett nyomáson az etanolt ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegy ét használva. így 2,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H NMR (CDCb) 5 : 2,11 (qui, J=6,2Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,75 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,13 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,75 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,32 (d, J=5,7Hz, 1H). 57. példa 2-{4-[3-((2-metoxi-etoxi)-metoxi)-propoxi]-3- -metil-piridin-2-il}-metil-szulfínil-lH-benzimidazol-n átriumsó ((CXVI) képletü vegyület) előállítása Nedvességtől elzártan 1,1 g 2-{4-[3-((2-metoxietoxi)-metoxi)-propoxi]-3-metil-piridin-2-il} -metil-ti o-lH-benzimidazolt feloldunk 80 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz -40 "C-on kis adagokban hozzáadunk 544 mg 3-klór-perbenzoesavat. Az így kapott keveréket 30 percen át keveijük, majd 379 mg trietil-amint adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket -20 'C-ra felmelegítjük, majd hozzáadunk 40 ml 2 N vizes nátrium-kabonát oldatot. Az ekkor kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hirdogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 24 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal és 40 ml etanol elegyében, majd az ekkor kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 40 ml etanolt adunk, majd az így kapott elegyet csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. Végül a maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, 0,98 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. *H NMR (DMSO-dö) 5 : 2,02 (qui, J=6,2Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,49 (m, 4H), 3,65 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,12 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,56 (ABq, J=21,lHz, Ay=16,8Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,84-6,99 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H), 8,28 (d, J=5,7Hz, 1H). 27. referenciapélda 4-(2-l'fluor-metoxi)-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxid ((CXVII) képletü vegyület) előállítása Nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 1,0 g 4-(2-hidroxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxid 40 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
