198474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bemzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198474 B 2 oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. Az enyhén vörös maradék a cím szerinti vegyület lényegében tiszta olaj formájában. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (500 MHz; CDCI3) : 5 :2,15 ; 2,27 ; 3,70 ; 4,89 ; 5,89 ; 7,33 ; 7,63 ; 7,96. Hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre szemléltetésként a következő formázási példákat soroljuk fel: Szirup: 1 tömeg/térfogat % hatóanyagot tartalmazó szirupot a következő alkotórészekből készítünk: 7. példa szerinti vegyület 1,0 g Nádcukor, elporított 30,0 g Szacharin 0,6 g Glicerin 5,0 g Ízesítőszer 0,05 g 96 %-os etanol 5,0 g Desztillált víz szükség szerint 100 ml végtérfogatra. A cukrot és szacharint 60 g meleg vízben oldjuk. Lehűtés után a hatóanyagot hozzáadjuk a cukoroldathoz, és utána a glicerin és az ízesítőszerek etanolos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet vízzel 100 ml végtérfogatra töltjük fel. Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták: 20 mg hatóanyagot tartalmazó bélben oldódó bevonattal ellátott tablettát a következő alkotórészekből készítünk: I. 5. példa szerinti vegyület 200 g Laktóz 700 g Metil-cellulóz 6 g Keresztkötéses polivinilpirrolidon 50 g Magnézium-sztearát 15 g Nátrium-karbonát 6 g Desztillált víz igény szerint. II. Cellulóz-acetát-ftalát. 200 g Cetilalkohol 15 g Izopropanol 2000 g Diklór-metán 2000 g. I. Az 5. példa szerinti elporított vegyületet őszszekeverjük íaktózzal, és metil-cellulóz és nátriumkarbonát vizes oldatával granuláljuk. A nedves masszát szitán áttörjük, és a granulátumot szárítószekrényben megszárítjuk. A granulátumot szárítás után polivinilpirrolidonnal és magnézium-sztearáttal keverjük össze. A száraz keveréket 10000 db egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettamaggá préseljük 6 mm átmérőjű bélyeggel ellátott tablettázógépen. II. A tablettákra cellulóz-acetát-ftalát és cetilalkohol izopropanol/diklór-metán eleggyel készített oldatát permetezzük egy Accela Cota ©, Manesty bevonó készülékben. így 110 mg végsúlyű tablettákat kapunk. Intravénás beadásra szolgáló oldat: 5 Intravénás használatra szolgáló, milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó parenteralis készítményt a következő alkotórészekből állítunk elő: 8. példa szerinti vegyület 4 g Injekciós minőségű polietilén-glikol 400 g 10 Dinátrium-hidrogén-foszfát szükség szerint Steril vízzel feltöltve 1000 ml végtérfogatra. A hatóanyagot feloldjuk polietilénglikol 400-ban, és 550 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját vizes 15 dinátrium-hidrogén-foszfát oldat hozzáadásával, 7,4-re állítjuk, majd vízzel 1000 ml végtérfogatra egészítjük ki. Az oldatot 0,22 pm pórusú szűrőn át szűrjük, és végűi 10 ml-es steril ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk. 20 Biológiai vizsgálatok. In vino gátló hatás a gyomorsavelválasztásra éber kutyákban. Vizsgálati módszer: Krónikus gyomorsipolyos kutyákat használunk. A 25 kutyák gyomrába sebészetileg egy gyomorkanült vezetünk be, és egy duodenalis sipolyt használunk fel a kísérleti vegyületeknek a nyombélbe való közvetlen beadására. A sebészeti beavatkozást követően 4 héttel végezzük a vizsgálatokat minden kutyán heti egy 30 alkalommal. A vizsgálatot megelőzően 18 órával a táplálékot és vizet megvonjuk. A vizsgált vegyületet 0,5 %-os Methocel ® (90 HG 15000, Dow Chem. Corp.) oldatban szuszpendálva adjuk be vagy szájon át egy gyomorszonda 35 segítségével, vagy intraduodenalisan a duodenalis sipolyon át bevezetett katéterrel. A beadást követően 1 órával gyomorsavelválasztást idézünk elő hisztamin egyedi dózisokban (400 - 600 pmól/kg.óra/ való folytonos infúziójával, ami a gyomorsavelválasztás 40 maximuma körülbelül 90 %-ának megfelelő elválasztást eredményez. A gyomomedvet a gyomorkanülön át való szabad kifolyással gyűjtjük egymást követő 30 perces mintákban 2 órán keresztül. A mintákat 0,1 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 7,0-ig titráljuk 45 Radiometer automata titráló segítségével, és kiszámítjuk a savkiválasztást. A gyomorsavelválasztás százalékos gátlását minden egyes kutyánál a kontroll vizsgálatokban mért savkiválasztáshoz viszonyítva számítjuk, amikor csak segédanyagot adunk be. Min- 50 den egyes vegyületre meghatározzuk a gátló hatás csúcsértékét. A vizsgálati eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg. 4. táblázat. Gyomorsavelválasztás gátlás kutyánál. Vizsgált vegyület Vizsgált vegyület Gyomorsavelválasztás beadott mennyisége gátlása (szájon át, pmól) 2. példa 8 75% 3. példa 2 95% 7
