198474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bemzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198474- B 2 Keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,36 g (0,01 móf) (klór-hangyasav)-izobutil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét +15 ’C-ra emeljük, és hozzácsepegtetjük {2[(3,5 -dimetil-4-metoxi-2-piri- 5 dil)-met il szulfinil]-1H- benzimidazol-1 -il) -metanol 20 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőrmérsékleten. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradékot diklórmetánban oldjuk, és vízzel mossuk. Elválasztás után a diklór-metános fázist bepároljuk. A maradék olajat etil-acetátben oldjuk, vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal 2,5-re állítjuk. Elválasztás után az etil-acetátos fázist bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, így 0,8 g kívánt vegyületet kapunk (16 % kitermelés). A kapott cím szerinti vegyület azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk. 9. példa: N, N-Dimetil-ß-alanin-[(2-[(3,5-dimetil-4-metoxi- 2-piridil)-metilszulfinil]-1 H-benzimidazol-1 -il) -metil ]-észter előállítása. O, 76 g (0,005 mól) N,N-dimetil—alanint és 0,99 g (0,01 mól) N-metil-morfolint adunk 15 ml diklórmetánhoz. Az oldatot lehűtjük -10 'C-ra, és inert atmoszférában hozzáadjuk 0,68 g (0,005 mól) (klórhangyasav)-izobutil-észter 15 ml diklór-matánnal készített oldatát. Az oldatot -10 "C-on körülbelül 20 percig keverjük, majd a vegyes anhidridhez -10 'C-on cseppenként hozzáadjuk (2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2- piridil)-metilszulfinil]- lH-benzimidazol-l-il) -metanol 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az oldatot -10 ‘C-on 2 óra hosszat keverjük, és utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután keverés közben hozzáadunk 25 ml 0,24 nátrium-hidroxid oldatot, és az elegyet körülbelül 5 perdig keverjük. Elválasztás után a diklór-metános fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldatot bepároljuk. így 0,7 g (32 %) kívánt vegyületet kapunk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk. Olvadáspont: 230 "C felett. 10. és 12. példa: A 2. táblázatban 10. és 12. példákként felsorolt vegyületeket a 8. és 9. példa-módszere szerint állítjuk 10 elő. 13. - 14. példa: A 2. táblázatban 13. és 14. példaként felsorolt vegyületeket a 8. és 9. példa módszere szerint állítjuk 15 elő. 11. példa: N,N-D ietil-glic in- [ (2- [(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piri dil)-metilszulfmil]-1 H-benzinmidazol-1 -il} -metil]-ész 20 tér előállítása. 3,5 g (0,010 mól)[2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfinil]-1 H-benzimidazol-1 -il} -metanol, 2,1 g (0,010 mól)N,N-diciklohexil-karbodiimid, 1,7 g (0,010 mól)N,N-dietil-glicin-hidroklorid és 1,3 g 25 (0,011 mól)4-(dimetil-amino)-piridin 75 ml piridinnel készített oldatát szobahőmérsékleten 39 óra hosszat keverjük. A kívánt N,N-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk. A diklór-metános oldatot 0,080 g 30 (0,0020 mól) nátriumhidroxid 25 ml vízzel készült oldatával majd 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. így a kívánt termékhez jutunk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspekt- 35 roszkópiával igazoljuk. Az 1 - 14. példákban kapott termékek azonosságát igazoló magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatokat a 3. táblázatban adjuk meg. 2. táblázat 1 - 14. példák összegezése Példa R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Kitermelés % Azonosító adatok 2. ch3 ch3-C(CH3)3 CH3 H ch3 H 57 NMR 1. H H-ch3 ch3 och3 ch3 H 17 NMR 3. H H “O ch3 och3 ch3 H 22 NMR 4. H H-OC2H5 ch3 och3 ch3 ch3 12 NMR 5. H H-OC2H5 ch3 och3 ch3 H 56 NMR 6. H H-OCH2CHOHCH20H ch3 och3 ch3 H NMR 7. H H-(CH2)4COO *Na+ ch3 och3 ch3 H NMR 8. H H-TV-COO 'Na+ ch3 och3 ch3 H 16 NMR 9. H H-(CH2)2-N(CH3)2 ch3 och3 ch3 H 32 NMR 10. H H-NHCH2COOCH2-O ch3 och3 ch3 H NMR 11. H H -CH2-N(C2H5)2 ch3 och3 och3 ch3 NMR 12. H H-OCH2CH(CH3)2 ch3 och3 ch3 H NMR 13. och3 H-O“ co° ch3 och3 ch3 H NMR CH(CH3)2 ^ , yC2H5 14. , H och3 ^>COO _+NH ch3 och3 ch3 H NMR CH(CH3)2 5
