198473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-tio-tetrahidro-kinolin-származékok és sóik, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198473 B 2 A találmány szerinti vegyületek allergiás megbetegedések, például allergiás asztma és allergiás eredetű bronchitis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására használhatók. A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált 8-tiotetrahidro-kinolin-származékok és savaddiciós sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények (gyógyászati készítmények) előállítására. Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben X jelentése oxigén-, vagy kénatom, vagy -NH-, -NH-C(=0)- csoport, vagy -NAlk- általános képletű csoport, amely képletben Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent; Rl és R.2 azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy ado_tt esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szériatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-cjóporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egy -CH2-C(=Ó)-0-Alk általános képletű csoporttal - amelyben Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - szubsztituált fenilcsoportot jelentenek. Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” metil-, etil-, n-propil, izopropilcsoportot, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butil-csoport jelent; az „1—4 szénatomos alkoxicsoport” metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, vagy izoproxicsoportot, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butoxi-csoportot jelent; az „1-4 szénatomos alkil-tio-csoport” metil-tio-, etil-tio-, n-propil-tio-, izopropil-tio-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butil-tio-csoport jelent; és a „halogénatom” előnyösen klór-, vagy brómatomot jelent. Nyilvánvaló, hogy terápiás alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sói vehetők számításba; azonban más sók is felhasználhatók, például az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítása során. A „savaddiciós sók” meghatározás mind szerves, mind szervetlen savakkal alkotott sókra vonatkozik. E célra alkalmas savak például: a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, valamint az alkánszulfonsavak - így a metánszulfosav - és az aril-szulfonsavak, például a benzolszulfonsav. A találmány szerinti eljárás előnyösen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek és savaddiciós sóiknak az előállítására vonatkozik, ahol X jelentése a fentiekben meghatározott, és Rt valamint Rz azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal vagy -CH2-C(=0)-0-Alk általános képletű csoporttal - amely képletben Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - szubsztituált fenilcsoportot jelentenek. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, amelyekben: X jelentése a fentiekben meghatározott; és Rl és R2 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy vagy több halogénatommal, vagy nitro-, trifluor-metil-csoporttal vagy egy -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentenek. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik is, amelyekben: X jelentése kénatom vagy -NH-csoport; és Rl és R2 jelentése a fentiekben meghatározott. Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik: 8-[(2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-klór-lH-2-benzimidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(5-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-etoxi-2 benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-etil-tio-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-nitro-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; és 8 [(4,5-difenil-1 H-2-imidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X, Rí és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (ül) általános képletű vegyülettel, amelyben R3 jelentése halogénatom, például klór-, bróm-, vagy jódatom, reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk. A fenti reakciót célszerűen alkalmas szerves oldószer, például éter vegy tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületeket célszerűen valamely sójuk alakjában reagáltatjuk. Ezeket a sókat úgy kapjuk, hogy egy (13) általános képletű vegyületet olyan reagenssel hozzuk kölcsönhatásba, amely képes a (II) általános képletű vegyületet anionná alakítani. Ilyen anionképző reagensek például az alkálifém-hidridek így a nátrium-hidrid. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, s így kívánt esetben savaddiciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóikká alakíthatók. A sókat előállíthatjuk általánosan ismert módszerekkel, például úgy, hogy a bázisokat a megfelelő sav alkalmas oldószerben oldott sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk. Ezek a sók magában a reakcióelegyben is előállíthatok, a szabad bázisok közbenső elkülönítése nélkül. Megfordítva, az (I) általános képletű vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
