198472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás norfloxacint tartalmazó addukt és ilyen adduktumot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198472 B 2 A találmány tárgya eljárás l-etil-6-flour-l,4-dihidro-kinolin-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-karbonsavat (nemzetközi néven: norfloxacint) tartalmazó, vízoldható adduktum előállítására. A találmány szerinti eljárást ügy végezzük, hogy 1 -etil-6-flour-1,4-dihidro-kinolin-4-oxo-7- (1 -piperazinil)-3-karbonsavat (norfloxacint) nikotínsavval szerves oldószerben reagáltatunk. Adduktumon például sót, beleértve az addíciós sókat is vagy komplexet értünk. A norfloxacin, amelyet a 4 146 719. és a 4 292 314. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek, igen hatásos, széles spektrumú, antibakteriális hatóanyag; vízben azonban az általában alkalmazott pH-intervallumban, például 6 - 10-es pH-intervallumban nagyon kevéssé oldódik. Számos esetben előnyös egy gyógyszer alkalmazása injekciós oldatban, vagy infúzióban is. Ismert továbbá, hogy ha a haszonállatok vagy a szárnyasok megbetegszenek, akkor a gyógyszer az ivóvizükben előnyösen adagolható. Igen csekély vízben való oldhatósága következtében a norfloxacin alkalmazása a fenti módon nagyon korlátozott, sőt lehetetlen. Az irodalomban ismertek a norfloxacin egyes sói, többek között például az alábbi közleményekből. A 4 530 928. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a norfloxacin guanidinium-karbonáttal alkotott komplexét közli; e komplex oldékonysága vízben igen csekély. A 66 026 számú izraeli szabadalmi leírás a norfloxacin galakturonsavval, aszpariginsavval, glutaminsavval és glukonsavval alkotott sóit ismerteti; e sók vízben sokkal jobban oldódnak, előállításukat azonban liofilizálással végzik, ami költséges. A fentebb idézett izraeli szabadalmi leírás a norfloxacin egyéb sóit is közli; kifejezetten hangsúlyozzák azonban, hogy ezek a további sók parenterálisan nem alkalmazhatók, mert közülük egyesek vízben nem oldódnak kielégítően a kívánt pH-intervallumban; egyeseket (például az acetátot) liofilizálással nehéz előállítani, vagy a savkomponens nem kapható állandóan kielégítő tisztaságban (például a laktát esetében). A 3 333 719 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás olyan vízoldható készítményt közöl, mely a norfloxacin laktátját egy másik savval együttesen tartalmazza, amely nem okoz csapadékosodást. Ez a készítmény sem elégíti a követelményeket, a fentiek mellett azért sem, mert további sav alkalmazását igényli, és ez az alőállítását bonyolulttá teszi. Mindezek alapján kívánatos olyan, vízben oldható norfloxacin- származék kidolgozása, amelynek útján a fenti hátrányok kiküszölbölhetók. Egy ilyen származéknak - többek között - az állatgyógyászatban is alkalmazhatónak kell lennie, például a szárnyasok kezelésére; viszonylag olcsónak és könnyen gyárthatónak, vízben történő oldás során stabilisnak és vízben jól oldhatónak kell lennie; vízben való oldhatóságának olyan mértékűnek kell lennie, amely kereskedelmi szempontból megfelelő koncentrátum készítését lehetővé teszi, s amely kívánt esetben tovább hígítható. A készítménynek továbbá a belső adagolás után megfelelő vérszintet kell biztosítania. Már régebben elkészítették nikotinsav adduktumait a norfloxacinnal rokon szavakkal, például az enoxacinnal és a pefloxacinnal; ezek az adduktumok azonban vízben nagyon kevéssé oldódnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy nikotinsav norfloxacinnal alkotott adduktumával, különösen a két komponenst 1:1 arányban tartalmazó adduktumával a fenti hátrányok kiküszöbölhetők. A norfloxacin nikotinsavval képzett adduktuma megtartja a norfloxacin szélesspektrumú hatását, vízben igen jól oldható, és orális adagolás után kielégítő vérszinteket biztosít. Toxicitása csekély. Az adduktum további előnye, hogy nikotinsavat tartalmaz, amely egyrészt nagyon olcsó, másrészt - amint ismeretes - önmagában is természetes vitamin. A találmány szerinti adduktum számos, különböző típusú gyógyszerformában adagolható; például orális úton tabletták vagy kapszulák alakjában; ivóvízben oldva; szirup alakjában; intramuszkuláris vagy intravénás infúzió útján; szemcseppek vagy kenőcs alajában; valamint permet formájában helyi (topikus) alkalmazással fülfertőzések kezelésére. A találmány szerinti adduktumot a találmány értelmében célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a norfloxacint alkalmas oldószerben, előnyösen forró etanolban nikotinsavval reagáltatjuk. Az így kapott termék kívánt esetben bármilyen más alkalmas vegyülettel és/vagy vivőanyaggal keverhető. A találmány szerinti adduktum alkalmazását az alábbiakban példaként szárnyasokon mutatjuk be; a találmány szerinti vegyületek felhasználása azonban nem korlátozódik erre az alkalmazásra. A találmány szerinti eljárást az alábbi nemkorlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 10 g norfloxacint 20 ml etanollal keverés közben vísszafolyató hűtő alatt forásspontra hevítünk, egyszerre hozzáadunk 5 ml forró etanolban oldott 4,2 g nikotinsavat, s az így kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Rövid idővel ezután a termék kiválása megkezdődik. Keverés közben az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a hűtést jégfürdőben folytatjuk, s így a nikotinsav és norfloxacin 1:1 arányú adduktumát 88 % hozammal kapjuk, olvadáspontja: 232 - 233 *C. Elemzés a C22H 23FN4O5 összegképlet alapján: C % H % N % számított: 59,72 5,20 12,66 talált: 59,42 5,26 12,70 IR (KBr cm-1): 3075, 3000, 2980, 2960, 1715, 1680, 1480, 1350, 1280, 1030, 980, 910, 830, 810, 755, 710, 700, 635. IH-NMR (D20, 8 ppm): 3,60 (8H, s);l,5 (3H, t); 4,3 (2H g); 6,84 (1H, d, JFH 7 Hz); 7,22 (1H, d JFH, 13,5 Hz); 7,46 (1H, ddd); 8,22 (1H, ddd); 8,44 (1H, s); 8,54 (1H, dd); 8,85 (1H, dd). Molekulatömege spektrométeres meghatározással: rn/e 320 (protonált nikotinsav) m/e 124 (protonált nikotinsav). Toxicitási adatai: LD50 (orálisan, egereken): 10 g/kg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
