198469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiotetronsav előállítására
1 HU 198469 B 2 A találmány tiotetronsav új előállítást eljárására vonatkozik. A tiotetronsav egy széles hatásspektrumú antibiotikum, a (±)-tiolactomicin előállítása köztitermékeként nyer alkalmazást (Tetrahedron Letters, Vol. 25, Nr. 46 pp S. 5243-5246, 1984). Ezideig hiányoztak az olyan előnyös eljárások, amelyek segítségével tiotetronsavat, különösképpen nagytisztaságú tiotetronsavat jó kitermeléssel elő lehetett volna állítani. A Chem. Berichte 46, 2103 (1913) irodalmi helyről ismeretes E. Benarynak az acetil-tioglikolil-kloridból kiinduló, nátrium- malonészterrel való reagáltatással és azt követően gyúrűzárással és vizes kezeléssel történő tiotetronsav-szintézise. D.B. Macierewicz, Rocz. Chem. 47, 1735 (1973) közleménye ismerteti az E. Benary-féle fenti reakció reprodukcióját, amikoris a reakcióba vitt acetil-tioglikolil-klorid mennyiségére számítva 30,3 %-os kitermelést értek el. Más szintézis-lehetőséget tár fel J.Z. Mortensen et al.. Tetrahedron 27, 3839 (1971) közleménye. A szerző 2,4-dibróm- tiofénból kiindulva három lépésben, butil-Iítiummal és t-butil- perbenzoáttal való reagáltatás útján 46,2 %-os kitermeléssel állít elő tiotetronsavat. A 0 189 097 számú európai szabadalmi bejelentésből ismeretes ezenkívül, hogy tiotetronsavat monoklórecetsav-kloridnak trimetil-amin jelenlétében kénhidrogénnel történő reagáltatásával is elő lehet állítani. Ennél az eljárásnál hátrányos, hogy a tiotetronsavat egy hosszadalmas, fáradságos extrakció után is csaknem kielégítő minőségben (88 %-os tisztaságban) lehet előállítani. Mindehhez járul még a gázhalmazállapotú HaS-nel végzett munka, ami egy ipari szinten kivitelezett eljárásnál nem problémamentes. Jobb minőségű tiotetronsav előállítására ismert egy eljárás a 0 189 096 számú európai szabadalmi bejelentésből is; ezt az jellemzi, hogy a 4-klór-4-klórmetil-oxetan-2-ont hidrogénszulfiddal valamilyen amin jelenlétében közvetlenül tiotetronsavvá alakítják, vagy egy másik változat szerint a reakcióelegyből el nem különített tiotetronsavat keténnel 2,4- diacetoxitiofénné alakítják, amelyet azután valamilyen ásványi sav segítségével tiotetronsavvá alakítanak át. Ezen eljárás hátránya, hogy olyan vegyületből kell kiindulni, amely a nagyipar számára nem hozzáférhető anyag, s amelyet külön szintézislépésben kell előállítani. Ehhez járul még az, hogy az elsőnek említett eljárásváltozat értelmében tiszta tiotetronsavat csak kromatográfiás tisztítás eredményeként kaphatunk, a második eljárásváltozat pedig csak az egyébként könnyen tisztítható 2,4- diacetoxi-tioéfnek eltávolításán, mint kitérőn keresztül végezhető. Az ipari kivitelezhetőséget a kénhidrogéngáz alkalmazása miatt ennél az eljárásnál is problematikusnak kell tekinteni. Adva volt tehát a feladat egy olyan szintézisutat találni, amelyet az említett hátrányok nem terhelnek. Meglepő módon sikerült egy iparilag kivitelezhető eljárást találni, amely lehetővé teszi, hogy a problematikus hidrogénszulfíd alkalmazása nélkül, egy iparilag hozzáférhető halogén-acetecetsav-alkilészterből kiindulva, ortohangyasav- trialkilészterrel történő reagáltatás segítségével, és a kapott 3-alkoxi-4-halogén-2E-buténsav-alkil-észterek továbbreagáltatásával (I) általános képletű 4-alkoxi-2(5H)-tiofenonokat - ahol a képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport ~ előállíthassuk, amelyek további tiotetronsav- származékok értékes kiindulási vegyületei képezik, vagy kiválóan alkalmasak nagytisztaságú tiotetronsav előállításának köztes termékeként. A találmány tárgya tehát eljárás tiotetronsav előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy egy (2) általános képletű 3-alkoxi-4- halogén-2E-buténsav-alkilé$ztert - a (2) általános képletben Rí és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg Hal jelentése klór- vagy brómatom - 20-60 *C-on, rövidszénláncú alifás alkohol jelenlétében nátrium-tioacetáttal reagáltatunk, a kapott (3) általános képletű 3-alkoxi-4-tioacetoxi- 2E-buténsav-alkil-észtert elkülönítjük, majd víz jelenlétében alkálihidroxiddal reagáltatjuk és a kapott (1) általános képletű 4-alkoxi-2(5H)- tiofenont vízmentes ecetsavban, 20-60 °C-on gáznemű hidrogénkloriddal kezeljük. A találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy az első lépésben valamely 4-halogén-acetecetsav-alkil-észterből kiindulva ismert módon, azt valamilyen otrohangyasav-trialkil-észterrel sav jelenlétében reagáltatva egy (2) általános képletű 3-alkoxi-4- halogén-2E-buténsav-alkil-észtert állítunk elő, ahol a képletben Rí és R2 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágozó láncú alkilcsoport és Hal jelentése klóratom vagy bómatom. Az így kapott 3-alkoxi-4- halogén-2E-buténsav-alkilésztert azután a találmány értelmében két lépésben, valamilyen tioecetsav-alkálifémsóval reagáltatva 3- a!koxi-4-tioacetoxi-2E-buténsav-alkil-észterré, majd ennek izolálása után valamely alkálifém-hidroxid segítségével a 4- alkoxi- 2(5H)-tiofenonná alakítjuk, amelyet vízmentes ecetsavban, 20-60 °C-on gáznemű hidrogénkloriddal kezelünk. A reagens tioecetsav-alkálifémsót célszerűen közvetlenül a 3- alkoxi-4-halogén-2E-buténsav-alkil-észterrel való reagáltatás előtt, előnyösen valamilyen alkálifémből ismert módon állítható elő - és tioecetsav reagáltatásával in situ állítjuk elő. Tioecetsav-alkálifémsóként előnyösen alkalmazhatjuk a nátrium- tioacetátot, amely valamely nátrium-alkoholátból - előnyösen nátrium-metilátból és tioecetsavból ennek megfelelően előállítható. Az alkálifém-tioacetát-oldatot azután, célszerűen 0 ‘C és 30 ‘C közötti hőmérsékleten a megfelelő 3-alkoxi-4-halogén- 2E-buténsav-alkil-észterhez hozzáadjuk. Előnyös kiindulási anyagokként szolgálnak a 3-alkoxi-4-klór-2E-buténsav-metil- észterek. Oldószerként célszerűen az alkálifém-tioacetátok előállításánál alkalmazott alifás alkohol szolgál. Alifás alkoholként kedvezően használhatjuk a metanolt. Előnyösen 20 'C és 50 "C közötti reakcióhőmérsékleten, célszerűen 5-10 óra reakcióidő eltelte után a lehasadt alkálifém- halogenidsót elkülöníthetjük és a megfelelő 3-alkoxi-4- tioacetoxi-2E-buténsav-alkilésztert közönséges eljárással, például a szűrlet bepárlása útján kinyerhetjük. Ebben a reakciólépésben a kitermelés gyakorlatilag kvantitatív. A találmány szerinti 3-alkoxi-4-tioacetoxi-2E-buténsav- alkilészterek, melyek közül előnyösek az (5) képletű 3-alkoxi-4- tioacetoxi-2E-buténsav-metil-ész-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
