198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198466 B 2 dd, J=7 és 1 Hz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 294 (m+). (ii) 2,57 g "B” vegyület 8,5 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített oldatához 0,5 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát (erősen savas makrotérhálós gyanta, gyártja a Rohm and Haas Co.) adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és 10 ml éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuum betöményítjük, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Átlátszó olajos anyagot kapunk, amely lassan kristályosodik. A kapott 2,48 g (-)-4(Z)-6-(4-[o-metoxifenilj- 2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat ("C" vegyület) hexánból átkristályosítjuk. A termék 71-73°C-on olvad, [(x]d23 = - 145,5" (c = 1,1%, metanolban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezik a megfelelő racém vegyületével (az 1. például említett "A" vegyületével). (iii) 1,00 g "C" vegyület 2 ml 2,2-dimetil-propionaldehiddel készített szuszpenziójához 0,1 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 10 ml étert adunk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 85:15:1 térfogatarányú_ hexán : etilacetát : ecetsav elegyet használunk. Átlátszó, olajos anyagot kapunk, amely lassan kristályosodik. 0,99 g (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-trec-butil-4-[o-metoxi-fenil]l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op.:101- 105"C, [<x]23d - 162,8" (c = 1,0%, metanolban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezik a megfelelő racém vegyületével (lásd az 1. példa (ii) pontját). Tömegspektrum csúcsértéke: m/e =363 (M+H)+. Az "A" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (iv) 87,6 g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5- oxo-furán-3-karbonsav 350 ml forró etil-acetáttal készített oldatához 61,2 g d-efedrin 150 ml forró etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órás időtartam alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a kivált kristályos sót kiszűrjük. 62 g szilárd anyagot kapunk; [<x]25d = +40,2" (metanolban). Ezt az anyagot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. 48 g optikailag tiszta szilárd terméket kapunk; [<x]25d = +50,3* (me-, tanolban). Ezt a szilárd anyagot 1 liter etil-acetát és 150 ml 2 N vizes sósavoldat keverékéhez adjuk. Az etil-acetátos fázist elválaszjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk addig, amíg a mosőfolyadék pH-ja el nem éri a 2-3 értéket, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml forrásban lévő toluolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük, és a szűrletet lehűlni hagyjuk. 27,4 g (+)-(2,3- transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat ("D" vegyület) kapunk; [apD = +33,0" (metanolban). Toluolos átkristályosítás után 125- 127*C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk; [ßj^p =33,8" (metanolban). A termék kis mintáját (-)-amil-észterévé alakítjuk. Áz észter 13C-NMR-spektrum alapján 98%-osnál nagyobb optikai tisztaságú anyag. (v) 97,5 g ”D" vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 15‘C-ra hűtjük. Az oldatot 500 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 20-25’C maradjon. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a reakció 30 perc alatt végétén Ekkor az elegyhez a borán fölöslegének elbontása végett lassú ütemben 200 ml vizet adunk. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 500 ml etil-acetáttal elegyítjük. A szerves oldatot kétszer 100 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 81,8 g viszkózus, olajos (4,5-transz)-tetrahidro-4-(hidroximetil)-5-(o-metoxi-fenil)-furan-2-ont ("E" vegyület) kapunk; [ű]25d = - 14,2" (metanolban). NMR-spektrum vonalai (aceton-dó): 2,6 (3H, m), 3,7 (2H, m), 3,8 (3H, m), 4,1 (1H, sz), 5,55 (1H, m), 6,8-7,5 (4H, m) ppm. (vi) A fentiek szerint kapott "E" vegyület 150 ml 1,2-dimetoxi-etánnal és 500 ml vízmentes toluollal készített oldatát nitrogén atmoszférában -60’C-ra hűtjiik, és az oldathoz lassú ütemben 672 ml 1,23 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. 30 perc elteltével a reakció elegyet 50 ml metanol beadagolásával elbontjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 1 liter vizes sósavoldatot és 500 ml etil-acetátot adunk, a kapott elegyet keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml forró toluolban oldjuk. Az oldatból hűtés hatására 63,3 g fehér, szilárd (-)-(2,3-transz)-tetrahidro- 5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán ("A" vegyület ) válik ki; op: 110-111 "C, [cc]25d = -24,2" (metanolban). NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,4 (3H, m), 3,4-4,0 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,2-4,8 (2H, sz), 5,25 (1H, m), 5,6 (1H, m), 6,9-7,9 (4H, m) ppm. A (iv) pont szerinti reakcióhoz kiindulási anyagként felhasznált (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3- karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: (a) 200 ml, előzetesen alumínium-oxidon szárított di klór-metánhoz 22 g borostyánkősav-anhidridet, 20 g o-metoxi-benzaldehidet és 44 g vízmentes cinkkloridot adunk, és az elegyet argon atmoszférában keverjük. A reakcióelegyhez jéghűtés közben, 20 perc alatt 41 ml trietil-amilt adunk. Az elegyet 18 órán át 20- 25"C-on keveijük, majd 130 ml 2 N vizes sósavoldatot és 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, ezután a vizes fázist elválasztjuk, és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és háromszor 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, tömény vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és a kivált olajat kétszer 150 ml etil-acetáttal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 300 ml toluolt adunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson desztilláljuk mindaddig, amíg a maradék forráspontja el 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
