198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új hexénkarbon-származékok, pontosabban új 4(Z)-6-[2,4,5-cisz]-2-alkil- 4-(o-hidroxi-fenil) -l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavak előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a thromboxán A2 (a továbbiakban:TXA2) egy vagy több biológiai hatását gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban használhatók fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a TXA2 nagymértékben fokozza a vérlemezkék aggregációját, ugyanakkor erős éröszszehúzó hatással is rendelkezik. A TXA2 a hörgők és a légcső sima izomzatára is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXA2 igen sokféle kórképben, például iszkémiás szívbetegségekben (így szívizom-infarktusban, angiában, agyér-betegségekbep,-köztük az átmeneti agyi iszkémiában, migrénben es' gutáütésben), .perifériás érrendszeri megbetegedésekben (így érelmeszesedésben, mikroangiopathiában, magas vérnyomásban és a lipoid-háztartás zavaraira visszavezethető vérrögképződésben), továbbá légzőszervi megbetegedésekben (így tüdőembóliában, hörgőasztmában, hörgőgörcsben, tüdőgyulladásban, nehéz légzésben és emphysemában) játszik szerepet. A TXA2 biológiai hatásait antagonizáló vegyületek a felsorolt betegségek vagy rendellenes állapotok megelőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá minden olyan farmakológiai vagy gyógyászati területen alkalmazhatók, ahol szükség van a TXA2 biológiai hatásainak visszaszorítására. A 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés A TXA2-antagonista hatással rendelkező (Z) általános képletű vegyületeket ismertet. Ezekben a 4-fenil-1,3-dioxán-5-il-alkénkarbonsav-származékok ban a 4-es és 5-ös helyzetben lévő szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben kapcsolódnak a dioxángyűrűhöz, és Ra és Rb hidrogénatomot, alkil-,halogén-alkil vagy alkenilcsoportot vagy adott esetben szubsztitulált aril- vagy aralkilcsoportot, Rc hidroxil- alkoxi- vagy alkán-szulfonamido-csoportot, A etilén- vagy viniléncsoportot, Y adott esetben alkilcsoporttal szubsztitulált 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens kapcsolódik. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a (Z) általános képlet körébe tartozó, de az idézett közleményben név szerint meg nem említett és fizikai állandókkal sem jellemzett olyan származékok, amelyek képletében Ra elágazó láncú 3-5 szénatomos alkilcsoportot, Rb hidrogénatomot, Rc hidroxilcsoportot, a B-vel jelölt benzolgyűrű o-hidroxi-fenil-csoportot, A cisz-viniléncsoportot jelent, n értéke pedig 1, különösen erős TXA2-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű hexénkarbonsav-származékok előállítására - a képletben R 3-5 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportot jelent, Y hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent X hidrogénatomot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában különíthetők el. Oltami igényük a racém (I) általános képletű vegyületek, valamint a TXAz-antagonista hatással rendelkező optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek előállítására terjed ki. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel ( például megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezoválásával) állíthatjuk elő, és TXA2-antagonista hatásukat a későbbiekben közlendő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk. A megadott képletekben egy-egy speciális konfigurációt tüntettünk fel, megjegyezzük azonban, hogy a képletekben bemutatott konfigurációk nem szükségszerűen azonosak a vegyületek abszolút konfigurációjával. Az (I) általános képletű vegyületekben R előnyösen például izopropil-, izobutil-, vagy terc-butil-csoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyek képletében X és Y egyaránt hidrogénatomot jelent. Különösen előnyösnek bizonyultak az 1., 2., 3. és 4. példa szerint előállított vegyületek; kiemelkedően előnyösek az 1. és 7. példa szerint kapott termékek. Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit ismertetjük. A felsorolt képletekben R, X és Y jelentése a fenti. (a) Az egyik eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű fenol-származékok - a képletben R" védőcsoportot, például 1-6 szénatomos alkil- (így metilvagy etil-), acil- (így acetil-, benzoil-, metán-szulfonilvagy p-toluol-szulfonil-), allil-, tetrahidropiran-2-il vagy trimetil-szilil-csoportot jelent R" védőcsoportját lehasítjuk. A védőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például a metil- vagy etilcsoport lehasítása során a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, például N,N-dimetilformamidban vág/ N,N-dimetil-3,4,5,6- -tetrahidro- 2(lH)-pirimidino ■•>an, 50-160 *C-on nátrium- tioetoxiddal kezeljük. Más módszer szerint a metilvagy etilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, így tetrahidrofúrában vagy metil-terc-butil-éterben, 0-60 *C-on lítium-difenil-foszfiddal reagáltatjuk. Az acilcsoportokat például lúgos hidrolíizissel távolíthatjuk el; bázisként például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk, és a hidrolízist vizes közegben, így vizes 1-4 szénatomos alkanolban, 0-60 *C-on végezhetjük. Az allil- vagy tetrahidropirán-2-il-védőcsoportot például erős savval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel hasítjuk le, míg a trimetil-szilil védócsoport eltávolítása során a kiindulási anyagot vizes közegben tetrabutil-ammómium-fluoriddal vagy nátrium-fluoriddal kezelhetjük. (b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott Ra és Rb pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - savas katalizátor (például vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
