198465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(benzil-oxi-metil)-aril-tetralon származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás az új, (VIj általános képletú 3-(benzil-oxi-metil)-aril-tetralon-származékok előállítására. Az új vegyületek köztitermékek a (X) általános képletú podofillotoxins-zármazékok, ezen belül is az (I) képletú podofillotoxin új, sztereospecifikus előállítási eljárása során. A podofillotoxinnak és számos vele rokon szerkezetű aril-tetralinnak citotoxikus, antineoplasztikus hatása van. Az új köztitermékek (VI) általános képletében R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport. A (VI) általános képletú 3-(benzil-oxi-metil)-ariltetralon-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletú enol-szilil-étert - R1, R-, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport - (XII) képletú bisz(benzil-oxi)metánnal vagy egy (XIII) általános képletú benziloxi-metil-halogeniddél - X jelentése halogénatom - reagáltatunk. A reakciót egy Lewis-sav, például trimetil-szililtrifluor-metánszulfonát, cink-diklorid, cink-dibromid vagy titán-tetraklorid jelenlétében hajtjuk végre, körülbelül -50 "C és 20 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 "C-on. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletú enol-szilil-éterek előállítását a T/47.560 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány szerint előállított (VI) általános képletú köztitermékek felhasználását podofillotoxin-származékok előállításához a T/47114 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük. Leírásunkban a „rövidszénláncú alkilcsoport” megjelölés alatt 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, illetve alkoxilcsoportot értünk, úgymint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tere-butil, amil- vagy hexilcsoport. Ezek a csoportok előnyösen 1-4 szénatomosak, legelőnyösebben pedig 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. Hacsak mást nem adunk meg, leírásunkban a „halogénatom” kifejezés alatt klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értünk. A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példával szemléltetjük. Az olvadáspont értéket Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmérőben határoztuk meg és korrigálatlanul adjuk meg. A proton NMR-spektrumokat Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, tetrametil-szilánt alkalmazva belső standardként. Az infravörös spektrumot Nioolet 5 DX FT IR-spektrofotométeren vettük fel. A kromatográfiás szétválasztásokat Woelm gyártmányú szilikagélen (0,040-0,063 mm) pillanatkromatográfiával vagy 0,5 mm-es E. Merck gyártmányú szilikagél lemezeken (60F-254) végeztük. Példa d,l-[la, 2a, 3ß]-l ,23,4-tetrahidro-3-(benzil-oximetil)-6,7-metiléndioxi-4-oxo -1 -(3,43-trimetoxi-fenil) -naftalin-2-karbonsav-etil-észter (VI) általános képletú vegyület, amelyben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot jelent, R3 jelentése etilcsoport, R4 és R6 jelentése metoxiesoport és R5 jelentése metil-csoport. AJ Nyers d,l-cisz-l,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-(trimetil-szilil-oxi)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin -2-karbonsav-etilésztert feloldunk 5 ml diklór-metánban és -20 *C-on hozzáadjuk 912 mg (5 míllimól) bisz(benzil-oxí)-metán 10 ml diklór-metánnal készített oldatához, amely 0,1 ml trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát oldatot (készítése: 10 g trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot feloldunk 10 ml diklór-metánban) is tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órát, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk (eluálószer 4 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 613 mg (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 107-109 'C. NMR-spektrum (deutero-kloroformban): delta 1,19 (t, 3H, J=7Hz), 2,99 (dt, 1H, J=12,2 1 Hz), 3,63 (dd, 1H, J=9,2, 3,3 Hz), 3,71 (s, 6H), 3,78 (s,3H), 3,83 (dd, 1H, J=12,5, 5,OHz), 4,01 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H, J=9,0, 2,3 Hz), 4,36 (d, 1H, J=12,2 Hz), 4,50 (d, 1H, J=12,l Hz), 4,56 (d, 1H, J=5,l Hz), 6,01 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,55 (s, 1H) IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában): 1733, 1672, 1590, 1560, 1532, 1250, 1130, 1035 cm-1. Elemanalízis a C31H3209xÓ,25H20 összegképlet alap án: számított: C: 67,32, H: 5,92 %; talált: C: 67,24, H: 5,93 %. B/ Nyers d,l-cisz-l,2-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-tri metil-szilil-oxi)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin -2-k irbonsav-etilésztert feloldunk 5 ml diklór-metánban és az oldatot -78 'C- ra hútjük. Hozzáadunk 100 mg (0,8 mmól) benzil-oxi-tnetil-kloridot, majd hozzácsepegtetünk 44 pl (0,4 mmól) titán-tetrakloridot. A keverést -78 "C-on folytatjuk 1 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és konyhasóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepá'óljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk 5 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal, így 85 mg (74 %) cím szerinti terméket kapunk, ame’y NMR- és tömegsprektum alapján azonos az A. lépésben kapott termékkel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (VI) általános képletú 3-(benzil-oxi-metil)aril-tetralon-származékok előállítására, a képletben R* és R^ együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R3 és Rr jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoportot, és R4 és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletú enol-szilí 1-étert-R , Er, R , R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport - (XH) képletú bisz(benzil-oxi)-metánnal vagy egy (XTH) általános képletú benzil-oxi-metilhalogeniddel - X jelentése halogénatom - reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -50 *C és 20 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót katalitikus mennyiségű Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
