198457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-etanol-amin származékok előállítására
1 HU 198457 B 2 metanolos közegben palládium(szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő) és 726 mg 3-[(RS)-2-oxiranil]-piridin reakciójával. a) 670 mg (RS)-a-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-amino]metil] -3-piridin-metanolt, £224 = 11900, £261 = 3200 és b) 150 mg a, a’-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]dimetilén]- bisz[(RS)-3-piridin-metanol]-t, NMR (CDCI3) 1,23 ppm (t) CH2-CH3; 2,6-3,1 ppm (m) CH2N, CH2Ar; 3,59 ppm (q) CH2-CH3; 3,77 és 4,10 ppm (t) O-CH2-CH2-O; 4,75 ppm (m) CHOH; 6,9; 7,1; 7,26; 7,7; 8,5 ppm (m) arom. H állítunk elő. B) 309 mg 3-[(RS)-2-oxiranil]-piridin és 570 mg (R) -p-) 2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetilamin (ezt a vegyületet (R) -p-hidroxi-a-metil-fenetil-amin és kíór-hangyasav-benzil-észter dioxános-vizes közegben nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végzett reakciójával, a kapott (R) -N-benzil-oxi-karbonálp-hidroxi-ot-metil-fenetil-amin dimetil-szulfoxidban klór-etil-éterrel és kálium-hidroxiddal való kezelésével, majd a kapott (R)-benzil-[p-(2-etoxi-etoxi) -a-metil-fenetil-karbamát] metanolban palládium-szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő(reakciójával 248 mg (RS)-a-[[[(R)-p-2-etoxi-etoxi) -a-metil-fenetil]amino]-metil]-3-piridin-metanolt, [oc]d20= -23,2°, (c=0,4, metanol) állítunk elő. 16. példa 606 mg 3-[(RS)-2-oxiranil]-piridin és 990 mg (RS)-5-(3-amino-butil)-2-tiofén-karbonsavamid 5 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 25 órán át 100 'C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és éter-metanol eleggyel eluáljuk. 149 mg 5-[(RS)-3-[[(RS)-2-hidroxi-2-(3-piridil) -etil]-amino]butil]-2-tiofén-karbonsavamidot kapunk, £201 = 14420: £268 = 11310. 17. példa A) 778 mg 2-klór-6[(RS)-epoxi-etil]-piridin és 1,34 g (E)-5-[(RS)-3-amino-butil]-P-metil-2-tiofén-akrilsav-etilészter 5 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 15,5 órán át 100*C-on keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. 481 mg (E)-5-[(RS)-3-[bisz[(RS)-2-(6-klór-2-piridil) -2-hidroxi-etil]-amino]-butil]-ß- metil-2-tiofén-akrilsav-etilésztert nyerünk, £211 = 21650, £268 = 13220, £322 = 17540. B) Ezután 9:1 arányú éter-metanol eleggyel 1,14 g (E)-5-[(RS) -3-[[(RS) -2-(6-klór-2-piridil)-2-hidroxi-etil]-amino]-butil]-ß-metil- 2-tiofén-akrilsav-etilésztert eluálunk, £213 = 16500, £267 = 9710, £321 = 17740. 18. példa A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,01 g 3-[(RS) -2-oxiranil]-piridin és 2,23 g (E) -5-[(RS) -3-amino-butil]-ß-metil-2-tiofen-akrilsavetilészter reakciójával 1,13 g (E) -5-[(RS) -3- [[(RS)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etiI]-amino] -butil]-ßmetil-2-tiofén-akrilsav-etilésztert kapunk, £261 = 6750, £267 = 6630, £320 = 16450. 19. példa A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: A) (E) -5-[(RS) -2-[bisz[(RS)-2-(6-klór-2-piridil)-2-hidroxi-etil]- amino]-propil]-p-metil-2-tiofén-akrilsav-etilészter, £210 = 22270, £268 = 13820, £325 = 17800. B) (E)-5-[(RS)-2-[[(RS)-2-(6-klór-2-piridil)-2-hidroxietil] -amino]-propil]-ß-metil-2-tiofen-akrilsav-etilészter, £212 = 16640, £267 = 9720, £319 = 17670. C) (RS)-4-klór-a-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-amino] - metil]-2-piridin-metanol, £268 = 3880, és D) a, a’-[[[p- (2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]- dimetilén]-bisz[(RS )-4-klór-2-piridin-metanol] , £262 = 6630, £269 = 638. A kindulási anyagként felhasznált 4-klór-2-(2-oxiranilVpiridint (£201 = 15240, £263 = 2850, £268 = 460) oly módon állítjuk elő, hogy 4-klór-2-piridinaldehidet metilén-klorid és 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyében trimetil-szulfonium-metil-szulfáttal reagáltatunk. 20. példa A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-2-klór-a-[[[p-(2-etoxi-etoxi) -fenetil]-amino] - metil]-4-piridin-metanolt állítunk elő, op.: 76-78 “C, £201 = 25940, £224 = 13300, £263 = 3740, £269 = 3690. A kiindulási anyagként felhasznált 2-klór-4(2-oxiranil) -piridint (£201 = 15080, £265 = 2790) oly módon állítjuk elő, hogy 2-klór-izonikotinsav-metilésztert toluolban diizobutil-aluminium-hidriddel redukálunk, majd a kapott 2-klór-izonikotinaldehidet (op.: 46-48 ’C, £264 = 2810, £200 = 9950) metilénklorid és 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyében trimetil-szulfonium-metil-szulfáttal hozzuk reakcióba. 21. példa A) 958 mg p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-klór-2-piridil) -2-hidroxi-etil]-amirto]-propil] -p-metil-fahéjsav-mctilészter-oxalát (2Ga példa), 60 ml 5 %-os metanolos kálium-hidroxid-oldat és 10 ml viz oldatát keverés közben argon-atmoszférában 3 órán át 50'C-on melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízzel hígítjuk, 2 n sósavval pH 5-re állítjuk be és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 550 mg amorf p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-klór-2-piridil) -2-hidroxi-etil]-amino]- propil]-p-metil-fahéjsavhldrokloridot kapunk, [cx]d20= -45* (c=0,5, metanol). B) A 21A példában lismertetett eljárással analóg módon 697 mg p-[(R) -2-[[(S)-2-(6-klór-2-piridil) -2-hidroxi-etil] -amino]-propil] -benzoesav-metilészterből 420 mg amorf p-[(R)-2 -[[(S)-2-(6-klór-2-piridil) -2-hidroxi-etil]-amino]-propil]- benzoesav-hidrokloridot állítunk elő, [a]D20= +33* (c=0,5, mietanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
