198457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-etanol-amin származékok előállítására
1 HU 19S457B 2 mazékok továbbá állatkísérletekben a test fehérjetartalmát növelik és zsírtartalmát csökkentik. Az (I) általános képletú vegyületek hatására tehát a sovány testtömeg a zsíros részek rovására növekszik. Az (I) általános képletú vegyületeket ezért a humán gyó- 5 gyászatban megnövekedett fehérjelebontással összefüggő állatok (pl. operáció utáni lábadozás) kezelésére alkalmazhatjuk. A beadandó dózisok az elhízás és/vagy Diabetes mellitus kezelése során megadottakkal azonosak. 10 Az (I) általános képletú vegyületeket továbbá hízóállatok (pl. szarvasmarha, sertés, bárány és baromfi) takarmányozásánál alkalmazhatjuk. A beadandó dózisok és az adagolás módja a vitaminokénál használtaknak felel meg. Az (I) általános képletú piri- 15 din-etanol-amin-származékokat a hatóanyag aktivitásától, az állat fajától és korától függően 0,01-100 mg/kg takarmány koncentrációban alkalmazhatjuk takarmányadalékként. A gyógyászati készítmények (I) általános képletú 20 hatóanyagot valamint gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabicumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polo-(alkilén)-glikolokat, vazelint 25 stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket előnyösen orális (pl. tabletta, kapszula, pirula, por, szemcse, oldat, szirup, elixir stb.) parenterális (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió) adagolásra alkalmas formában állíhatjuk elő. A készítmények steriíezhetők és/vagy egyéb segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletú vegyületek aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk: Oxigénfelhasználásra kifejtett hatás 150-180 g testsúlyú him albinpatkányokat 24 órás éheztetés után anyagcsereketrecekbe helyezünk. A ketreceket percenként állandó ütemben, 11 °C harmatponton egyensúlyba hozott 6 liter szobalevegőárammal levegőztetjük. A távozó levegőből újabb egyensúlybahozás után 14 perces időközökben mintákat veszünk és a minták oxigén- és szénhidrogéntartalmát meghatározzuk. Négyórás szoktatási idő után 6-6 állatból csoportok tagjai placebot (5% gumiarabicum) vagy teszt-vegyületet (5 %-os gumi arabicummal képezett szuszpenzió) kapnak orálisan. A meghatározást 12 órán át végezzük. A I.táblázatban a teszt-vegyülettel kezelt állatok oxigénfogyasztásának a szoktatási időszakhoz viszonyított százalékát adjuk meg, az első három órában és a teljes kezelési időszakban (12 óra) mért adatok alapján. A placebo-csoport változásainak megfelelő korrekciókat figyelembevesszük. I. táblázat Teszt-vegyület példa száma Dózis pmól/kg Oxigénfelhasználás,elő (szoktatási) időszak %-a 1-3. óra 1--12. óra 2Fb 0.3 152 121 4B 0,1 165 124 4C 0,3 180 133 4Fa 0,1 139 109 4G 0,3 123 105 41a 1 183 137 4Jb 1 185 140 4Jc 0,3 143 117 4Ka 0,1 158 118 4Kb 0,3 156 116 5a 0,1 139 113 5b 1 172 127 7 1 145 115 8A 1 176 132 8B 0,1 135 107 9 1 185 143 11 1 174 134 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,51 g p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és 1,33 g 2- 60 (epoxi-etil) -piridin (piridin-2-karbaldehid és trimetilszulfunium-metilid folyékony ammóniában végrehajtott reakciójával állítunk elő; IR-sávok 3056, 3012, 1593, 1474, 1438, 1148, 995, 878, 781 cm-Uél) 40 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát argon-atmosz- 65 55 férában 24 órán át 100 ‘C-on melegítjük. A reakcióelegyet magasvákuumban 70 'C-on szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1000:100:5 arányú kloroform/n-propanol/telített vizes ammónium-hidroxid-oldat eleggyel eluáljuk. íly módon a) 0,8 g a, a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-imino] dimetilén]-bisz[(RS)-2-piridin-metanolt]-t, [a]D20= -21’ (c=0,3, metanol) és b) 1,4 g (RS)-a-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-amino] -metil]-2-piridin-metanolt, [cc]d20 =-29’ (c=0,5, 5
