198447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 ben feloldjuk, az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosltjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és klorformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A .maradékot izopropíl-éterrel mossuk, így 157 g színtelen kristályos terméket kapunk, amit etil-acetátból átkristálvosítunk. A szín télén pikkelyek olvadáspontja 95 -96 4C. Elemi összetétel a Cj j H,« Na Oa képletre: számított: C 63,44, H 7,74, N 13,45%, talált: C 63,28, H 7,71, N 13,39%. A 4. referencia példában leírt módon állítjuk elő az 5. és 6. referencia példák szerinti vegyületeket. 5. Referencia példa 4-[2-(l -Pirrolidinil)-etoxi]-benzaldoxim-hidroklorid Színtelen lemezek, olvadáspontja 219—220,5 “C (etanolból). Elemi összetétel a C, 3 Hj g Na Oa . HC1 képletre: számított: C 57,67, H 7,07, N 10,35%, talált: C 57,57, H 7,15, N 10,25%. 6. Referencia példa 4-(2-Piperidino-etoxi)-benzaldoxim-hldroklorid Színtelen pikkelyek, olvadáspontja: 224-225 °Q(etanolból). Elemi összetétel a C14Ha0NaOa . JC1 képletre: számított: C 59,05, H 7,43, N 9,84%, talált: C 58,74, H 7,28, N 9,64%. 7. Referencia példa 4-(2-Piperidino-ctoxÍ)-benzil-amin-32,3 g 4-(2-piperidino-etoxi)-benzaldoxim 400 ml 10%-os metanoios ammónia-oldattal készített szuszpenzióját 3,6 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 50 kg/cm2 nyomáson, 30 °C-on hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 27,7 g színtelen olajat kapunk, amelynek forráspontja 185-190 °C (8 mbar) NMR-spektrum 5 (CDC13) ppm: 1,30-1,90 (8H, m), 2,40-2,60 (4H, m), 2,76 (2H, t, J^Hz), 3,79 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=6Hz), 6,86 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz). A 7. referencia példában leírtak szerint állítjuk elő a 8. és 9. refernda példák szerinti vegyületeket. 8. Referencia példa 4-[2-( 1 -Pirrolidinil)-etoxi ]-benzil-amin Színtelen olaj, forráspontja 163-165 °C (4 mbar). NMR-spektrum S (CDU3) ppm: 1,53 (2H, br), 1,70-1,90 (4H, m), 2,50-2,75 (4H, m), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 3,79 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=6Hz), 6,88 (2H,d,J=9Hz),7,22(2H,d,J=9Hz). ^ 9. Referencia példa 4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzil-amin Színtelen olaj, forráspontja 142-144 °C (8 mbar). NMR-spektrum 6 (CDC13) ppm: 1,45 (2H, s), 2,32 (6H, s), 2,71 (2H, t. J=6ttt), 3,79 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=6Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz). 1 1. példa N-[4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid 20 0 g 4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil-amin 60 ml toluollal készített, lehűtött oldatához keverés közben 21,7 g 3,4-dimetoxi-benzoil-klorid (amit 19,7 g 3.4- dimetoxi-benzoesavból és 38,5 g tionil-kloridból a szokásos módon készítettünk) 60 ml toluollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 120 ml vizet és 1 ml tömény sósavat adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, 20 ml toluollal mossuk és 20%-os nátrium-hldroxid-oldattal meglúgosítjuk, így csapadékot kapunk, amit izopropil-éterrel mosunk. A termék 37,0 g halványbamás kristályos anyag. A kristályokat etanolból és izopropil-étérből átkristályosítva színtelen tűk alakjában kapjuk a cím szerinti vegy ületet, olvadáspontja 111-112 °C. Elemi összetétel a Ca0H2«NaO4 képletre: számított: C 67,02, H 7,31, N 7,82%, talált: C 66,96, H 7,28, N 7,78%. 2. példa N-[4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi ]-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid-hidroklorid 3,23 g N-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4- -dimetoxi-benzamid etanolos oldatát etanolos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük és etanol és izopropil-éter keverékével mossuk, így 3,22 g halványbarnás kristályos terméket kapunk, ezt etanolból átkristályosítjuk. A színtelen prizmák olvadáspontja 194-195 °C. Elemi összetétel a CaoHa«Na04 . HC1 képletre: számított: C 60,83, H 6,89, N 7,09%, talált: C 60,78, H 6,99, N 7,05%. 3. példa 3.4- Metilén-dioxi-N-[4-I2-(l-plrrolidinil)-etoxi]-benzamid 20,0 g 4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]benzil-amin 30 ml kloroformmal készített, lehűtött oldatához 17,7 g 3.4- metilén-dioxi-benzoil-kloridot (amit 15,9 g piperonilsavból és 65,3 g tionil-kloridból a szokásos módon készítettünk) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk, és a keveréket etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel mossuk, így 30,0 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amit etil-acetátból átkristályorítunk. A színtelen tűk olvadáspontja 93,5-94,5 C. Elemi összetétel a Ca j Ha4Na04 képletre: számított: C 68,46, H 6,57, N 7,60%, talált: C 68,44, H 6,65, N 7,45%. 4. példa 2.4- Dimetoxi-N-[4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxiJ-benzil]-benzamid 1,82 g 2,4-dimetoxi-benzoesav 10 ml tetrahidrofuránnal készített, lehűtött szuszpenziójához 1,09 g etil-klór-formiátot és 1,01 g trietil-amint adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,00 g 4-[2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi }-benzil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, és az oldószer lepároljuk. A maradékhoz 10%-os sósavat adunk, és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 3,31 g cím sze-. 198.447 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
