198445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav származékok előállítására
1 2 b) Egy, mint az a) pontban előkészített, 6 mmólos litium-ciklohexil-izopropil-amid absz. tetrahidrofurános oldathoz -78 °C-on először 2,3 ml(l8 mmól) trimetil-klór-szilánt, majd ezután 1,2 g (5 mmól) izovaleríánsav-1 -cíkIohexil-3-butén-2-iI-észtert csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át -78 °C-on tartjuk, 1 1/2 órán belül szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 0,5 ml metanol hozzáadásával tildrolizáljuk, éterrel felhígítjuk, 1 n sósavval és sóoldattal mossuk, magnézjum-szufláton szárítjuk és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot az a) eljárás szerint desztilláljuk és azonos terméket nyerünk. Kitermelés: 75%. 7. példa 6-cíkiohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav enantioszelektív előállítása a) i-cik]ohcxil-3-butin-2(S)-ol: D.R.M. Walton és F.Waugh J.Organomet. Chem. 37,45 (1972) előírása szerint bisz(trimetil-szilil)-acetilént ciklohexil-ecetsav-kloriddal acilczünk és víz/metanolos bórax-oldattal l-ciklohexil-3-butln-2-on-ná hidrolizálunk. (S)-B-(3- -pinanil)-9-borabiciklo[3,3,l jnonánal [(S)-Alpine-Borane(R), Aldrich, 88% enantiomer felesleg], M.M. Midland et al. Tetrahedron 04, 1371 (1984) előírása szerint redukálunk ciklohexil-3-butln-2-(S)-ol képződik. Emelanalízis adatok a C10Hi«Ö2 ó(l52,24) képletre: számított: C 78,90%, H 10,60%, mért: C 78,73%, H 10,83%. 1 H-NMR (CDClj): 0,83-2,0 (m, 14H), 2,45 (dxJ= 2,1 H, HC=C), 4,45 (dxt, J=8 és 2, lH, CHO). [u]q = -8,1 (c=ö,9, CHC13). Az enantiomer felesleget 1 H-NMR-rel Mosher-reagenssel, R(+)-a-metoxi-a-trifluor-metil-fenil-ecetsav-kloriddal végzett derivatizálás után határoztuk meg és 80%-os enantiomer felesleget találtunk. Kitermelés: 80%. b) IzovaleriánsaV-i -ciklohexil-3-butén-2(S)-il-észter I-cíklohexiI-3-butin-2(S)-oI-t parciális hidrogénezéssel Lindlar-katalizátor jelenlétében l-ciklohexil-3- -butén-l(S)-ol-lá redukálunk és az 5. példával analóg módon izovaleriánsav-kloriddal reagáltatunk. Elemanalízis adatok a CuH20O2 (283,37) képletre: számított: C 75,58%, H 11,0%, O 13,43%, mért: C 75,40%, H 11,26%, O 13,41%. • Md = -13,6° (C = 1, CHCI3), 80% enantiomer felesleg. c) A szililenolát átalakítása : Egy, a 6a) szerint elkészített, 6 mmólos líüum-ciklohexil-izopropil-amid absz. tetrahidrofurános oldathoz -78 °C-on először 2,3 ml (18 mmól) trimetil-klór-szilánt és ezután 1,2 g (5 mmól) izovaleriánsav-1- -ciklohexil-3-bután-2(S)-il-észtert csepegtetünk. Az oldatot a 6b) példa előírása szerint dolgozzuk fel. 78%os enantiomer feleslegű 6-ciklohexil-2-(S)-izopropil-4-hexénsavat kapunk. 8. példa 6-ciklohexil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsav 154,65 g (0,65 mól) racém 6-cildohexil-2-izopropil-4-hexénsavat és 210,5 g (0,65 mól) vízmentes kinint oldunk 1 liter metanolban. Az elegyet bepároljuk és a maradékot éterihexán elegyből átkristályosítjuk. A krisztallizátumot ienutsoljuk és hideg hexánnal alaposan átmossuk. A sót I n sósavval kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Bepárlás után 76,9 g 90%-os enantiomer feleslegű 6-ciklohexil 2(R>izopropil-hexénsavat kapunk. Ha a kinlnsót a sósavas kezelés előtt másodszor átkristályosítjuk éter/hexán elegyből, az abból nyert (R)-sav 95% fölötti enantiomer feleslegű tisztaságot mutat. A kininsó első kristályosításának szűrletét bepároljuk és hasonlóképpen kezeljük 1 11 sósavval. Az ol datot éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk, minrellett 77,0 g 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4- -hexénsav marad vissza, 80%-os enentiomer felesleg gél. Az (S)-sav további dúsítása céljából ezt a terméket ekvimoláris mennyiségű metanolban oldott (*)-dehidro-abietil-aminnal elegyítjük, hepároljuk és metilén-kloridfhexán elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat 1 n sósavval kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Az éteres oldat lepárlásával megkapjuk az (S)savat 95%-os enantiomer felesleg tisztaságban. Az enantiomer felesleg (ee) meghatározására elvégezzük minden esetben a sav vizsgálatát (*)-fenil-etil-amlnnal diciklo-hexil-karbo-diimid jelenlétében és 1-hidroxi-benztrlazollal kondenzálva, és a képződött diasztereomer amidek arányát HPLC-vel határozzuk meg. 9. példa A 8. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegy liléteket: a) 6-ciklopentil-2(R)- és 2(S> izopropiM-hexénsav b) 7-ciklo-hexil-2-(R)- és 2(S)-izopropil-4-hepténsav c) 6-cikloheptil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsav 10. példa 7-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amld 58,1 g (0,244 mól) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsavnak 270 ml absz. toluolban és 0,5 ml DMF-ban levő oldatához 42,6 ml (0,49 mól) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 90 percig főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután rotációs bepárlón besűrítjük. A maradékot 270 ml száraz metilén-kloridban oldjuk és 0 °C- on hozzácsepegtetjük egy olyan oldathoz, mely 17,2 g (0,38 mól) dimetll-ambit és 61,4 ml (0,76 mól) piridint tartalmaz 270 ml CH2Q2-ben. 30 percig keverjük 0 °C-on, utána éterrel felhígítjuk és kétszer mossuk egyenként 2 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 124- 129°/0,04 mbar mellett desztilláljuk. 'H-NMR (CDCl3)i 5,21-5,50 (m, 2H, HCCH), 3,04 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s, 3H, NCH3). Kitermelés: 60 g (92,5%). 11. példa A 10. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) 6-ciklopentil-2(S)-lzopropil-4-hexénsav-djmetil-amld, 198.145 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
