198445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékok előállítására, amelyek mint kiindulási anyagok alkalmazhatók anti-hipertenzlv reningátlók és más gyógyszerek előállítására, A találmány szerinti eljárások szerint előállítható 5-amino-4hidroxi-valerfánsav-származékok dipeptid-egység mimetlkumok. A mimetikumok a centrális amidcsoport helyén egy dhiroxi-etilén-csoportot tartalmaznak. Ezek a mimetikumok beépíthetők a polipeptidekbe vagy a polipeptidekhez hasonló vegyületekbe. Az ily módon megváltoztatott polipeptidek vagy polipeptidekhez hasonló vegyületek többnyire olyan fiziológiai tulajdonságokat mutatnak, amelyek a megfelelő, nem átalakított polipeptídekéhez hasonlítanak. Mivel azonban a centrális amidkötés egy hidroxj-etilén-csoporttal van helyettesítve, ezek a vegyületek hidrolitikus hasítással szemben ezen a centrális kötésen stabilak, és ezért járulékos, adott esetben előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, úgymint a hoszszabb hatékonyság természetes fiziológiás környezetben, mely proteázokkal szembeni stabilitásnak köszönhető és/vagy irreverzibilis kötésnek azon enzimeken, melyek a centrális amidkötést hasítanák. 5-amíno-4-hidroxi-vaIeriánsav-származékok előállítását már leírták a 143 746 számú 1985. június 5-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben, valamint a 184 550 számú, 1986. június ll-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben, amely utóbbi megfelel a T-39193/H számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésnek. Az itt ismertetett eljárás szerint egy Zt HN-CH(R3)-COH általános képletű aldehidtől kiindulva állítanak elő 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav származékokat. A találmány szerinti új eljárás az eddig ismert eljáráshoz képest lényeges haladást jelent, mivel az 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékok a találmány szerint nagyobb összkitermeléssel, nagyobb sztereoszelektivitással és kevésbé költséges tisztítási módszerekkel állíthatók elő. A találmány tárgya közelebbről meghatározva, eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek enantiomerjei - a képletben R1 jelentése 3-9 szénatomos clkloalkil-( 1-^4 szénatomos alkilj-csoport, R2 jelentése 1 —5 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport —, valamint az említett vegyületek savaddiciós sóik előállítására. A találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű allilalkoholt — ahol R' jelentése a fentiekben megadottal megegyező - egy (Hl) általános képletű savval vagy észterrel - mely képletben R2 jelentése, a fenti, R* jelentése hidrogénatom vagy egy -COOR0 általános képletű csoport, és RD hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel - vagy a megfelelő savanhidríddel vagy savhalogeniddel valamilyen katalizátor jelenlétében észterezzük, a kapott vegyületet in situ és/vagy egy bázissal és szililezőszerrel végzett kezelés után melegítéssel átrendezzük és adott esetben dekarboxilezzük, a kapott (ÍV) általános képletű vegyületet — a képletben Rc jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy egy szililcsoport -, amennyiben Rc jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy R3 -COOR” általános képletű csoportot jelent és R” jelentése hidrogénatomtól eltérő, hidrolizáljuk, ésamennyiben Rff -COORb általános képletű csoportot képvisel, dekarboxilezz ük, a kapott (V) általános képletű vegyületetben, khárít esetben az enantfomereknek királis aminnal képezett diasztereomer sók frakdonált kristályosítással való szétválasztása után a karboxllcsoportot karboxamidcsoporttá vagy hidroxámsavésztercsoporttá alakítjuk át és a kapott vegyületet egy halogénezőszerrel, előnyösen N-bróm-szukcinimlddel halolaktonizáljuk, a kapott (VI) általános képletű vegyületben, ahol X jelentése halogénatom, a halogénatomot azidocsoportra cseréljük ld és tetszés szerinti sorrendben a laktongyűrűt egy R3 H általános képletű aminnal, ahol R3 jelentése a fentiekben megadottal megegyző, nyitjuk és az Yazidocsoportotaminocsoporttá alakítjuk át, és adott esetben ezt védjük, és valamely kapott vegyületben adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává atakítjuk át, vagy valamely kapott sót szabad vegyületté alakítunk át. A négy különböző csoporttal szubsztituált szénatomok pl. egy (1) általános képletű vegyidet R1, OH és R2 csoportjait hordozó szénatomjai, a (II) általános képletű vegyület R1 szubsztituenst hordozó szénatomja, a (IV) és (V) általános képletű vegyületek R2 helyettesítőt hordozó szénatomjai és a (VI) általános képletű vegyidet R1, -OCO és R2 csoportjait hordozó szénatomjai R-, S- vagy R,S-konfigurációjúak lehetnek. A szubsztituensek definíciójában alkalmazott általános kifejezések és jelölések előnyösen a következő jelentésűek: R2 jelentésében az alkilcsoport előnyösen 1 —5 szénatomos, és pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butü-, izobutil-, n-pentil- vagy izopen- Ül-csopoTtot képvisel. A cikloalakilcsoport az R1 szubsztitutensben pl. 3-9, különösen 5-7 szériatomos, és pl. ciklopropil-, dklopentil-, ciklohexil-, vagy cikloheptilcsoport. A 9-9 szénatomos cikloalkíl-(l -4 szénatomos alkil)-csoport jelentésű R1 szubsztituens pl. ciklopentil-metil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, 2-ciklohexil-etil-csoport vagy ciklohepiil-metil-csoport. R3 jelentésében az 1-6 szénatomos alkll-amino-csoport például metil-amíno-csoport, etil-amino-csoport vagy n-butil-amino-csoport. ■ Az (I) általános képletű vegyületek sói például az aminocsoport savaddiciós sói, pl. szervetlen savakkal pl. sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy szerves karbon-, vagy szulfonsavakkal, így pl. ecetsawal, klór-ecetsavvai, trikló-ecetsawal, trífluor-ecetsawal, propionsawal, glikolsawal, borostyánkősawal, maleinsawal, hidroxi-maleinsawal, metil-maleinsavval, fumársawal, almasavval, borkősawal, dtromsawal, benzoesawal, fahéisavval, mandulasavval, szaíidlsawal, 4-amino-s:'allciísawal, 2-fenoxi-benzoesawal, 2-acetoxi-benzoesawal, embonsawal, niotinsawal, vagy iz-nikotinsawal, továbbá metán-szulfonsawal, trifluor-metán-szulfonsawal, etán-szulfonsawal, 2-hidroxi-etán-szulfonsawal, etán-1,2-diszulfonsawal, benzol-szulfonsavyal, 4-metil-benzol-szulfonsawal, vagy naftalin-2-szulfonsawal, vagy más savas szerves vegy öletekkel, fez az aszkoribnsawa! képzett sók. A találmány szerinti vegyületek ismert módon hasznos fiziológiás tulajdonságú, polipeptidhez hason198.445 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
