198444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amonopropano-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 latjuk. A reakció során szobahőmérséklet és —60 C, előnyösen - 10 °C és -30 °C közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk. A reakciópartnerek mólaránya 1 és 10 között van. Nitrát-észtereket állíthatunk elő úgy is, hogy egy (11) vagy (XIV) általános képletű vegyületben egy alifás hidroxil-csoportot szelektív módon, halogénatommal helyettesítünk és a keletkezett terméket valamely oldószer jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten ezüstnitráttal reagáltatjuk. A halogénvegyület és ezüstnitrát mólaránya 1 és 10 között van. A halogénezési reakciót az irodalomból ismert módon úgy végezhetjük, hogy egy (11) vagy (XIV) általános képletű vegyületet savkötőszer jelenlétében mezil-kloriddal vagy tozil-kloriddal reagáltatunk, és a keletkezett terméket szerves oldószerben, például dimetil-formamidban alkáli-halogeniddel kezeljük. Fenti eljárás nem képezi a találmány tárgyát. A (111) általános képletű vegyületeket (IV) vagy (V) általános képletű aminokkal oldószer jelenlétében^vagy anélkül, 0 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk Oldószerként például metanol, etanol, propanol, izopropanol, benzol, toluol vagy dimetil-formamid használtató. A reakciópartnerek mólaránya nem kritikus, ez az érték 1 és 100 között változhat. Az (V). (VI). (X) és (Xll) általános képletű vegyületekben előforduló -(NH2)mas|< képletű védett, például egy adlezett, előnyösen acilezett -NH-acil-képletű csoport, 1- vagy 2-benzil-csoporttal védett, •NH-C7H7 vagy -N(C7H7) képletű csoport, vagy -NOj nitrocsoport lehet vagy a szomszédos szénatommal egy -C=N képletű csoportot alkothat. Az -NH-adl képletű védett csoportok felszabadítását előnyösen szervetlen savakkal vagy bázisokkal, például sósavval vagy nátrium-hidroxiddal, szerves oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérséklet és 150 *C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciópartnerek mólaránya 1 és 200 között változhat. A benzil-védőcsoportok lehasítását hidrogéné zéssel végezzük, szerves oldószer és/vagy víz, valamint palládium-szén katalizátor jelenlétében. A hidrogénezés során szobahőmérséklet és 250 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőfokon, 1 és 300 bar, előnyösen 1—5 bar hidrogén-nyomás mellett dolgozunk. Az -N02 csoport redukcióját számos módszerrel végezhetjük, így cinkkel sósavas közegben, vassal sósavas közegben, lítium-alumínium-hldriddel' éteres közegben, szervetlen szulfidokkal, például NaHS-, (NH4)2S-dal vagy Na2S204-tal vizes és/vagy alkoholos oldatban, vagy katalitikus hidrogénezéssel, Pt02, Pd, Raney-nikkel jelenlétében, előnyösen alkoholos, például metanolos vagy etanolos közegben. 1 és 200 bar közötti nyomáson. A redukció során —20 °C és +200 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőfokon dolgozunk. A -C^N csoport -CH2-NH2-csoporttá történő redukcióját végezhetjük például lítium-alumínium-hidriddel éteres közegben, diboránnal éteres közegben vagy katalitikus hidrogénezéssel Raney-nikkel vagy Pt02, mint katalizátor jelenlétében, szerves oldószerben és/vagy vízben 1 és 300 bar közötti nyomáson. A reakció során -30 °C és *200 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (V) és (XV111) általános képletű aminokat vagy a felszabadított [-(NH2 jnmsk. = -NH2- (VI) általános képletű aminokat a (Vli) általános képletű aktivált vegyületekkel szerves oldószerben, például hexánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban vagy vizes oldatban, —50°C és «100 °C, előnyösen -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon reagáltatjuk Abban az esetben, ha a) X= kötés, a megfelelő aktivált karbonsavak, például észterek, laktonok, karbonsav-halogenidek vagy -anhidridek alakjában fordulhatnak elő, vagy a karbonsavakat aktiváló reagensekkel, például N.N'-karbonil-diimidazollal, N.N-diciklohexil-karbodiimiddel, 1-alkil-2-halogén-piridinium-sókkal vagy más, hasonlókkal aktiválhatjuk. Az aktiválást és az (V) és (XVIII) általános képletű aminokkal vagy a (VI) általános képletű felszabadított aminokkal történő reakciót egy lépésben végezzük. A mólarány 1 és 10 közölt változhat. Adott esetben a reakciót egy segédbázis, előnyösen szerves amin jelenlétében végezhetjük. b) X= -NH-. a megfelelő aminokat a karbonilképző reagensekkel, például a foszgénnel. karbamiddal, klórhangyasav-észterekkel, szénsav-diészterekkel, N,N’-karbonil-diimidazolllal vagy hasonlókkal reagáltatjuk és a keletkezett közbenső termékeket (V) és (XVIII) általános képletű aminokkal vagy (VI) általános képletű felszabadított aminokkal [-(NH2 = -NH2] hozzuk reakcióba. A karbamidképzést egy reakcióedényben végezhetjük. Adott esetben segédbázist, előnyösen egy szerves amint adunk a reakcióelegyhez. Egy amin és a karbonilképző reagens helyett a megfelelő OC=N-B-(ON02 )q és OON-BtOH),, képletű izocianátokat - ahol B és n az előzőekben megadott jelentésű - is használhatjuk. Az izocianátok, illetve a megfelelő aminok és a karbonil-képező reagensek közötti mólarány egyrészt és az (V) és (XV1I1) általános képletű aminok vagy a (VI) általános képletű felszabadított aminok közötti másrészt 1 és 10 között változhat, előnyösen 1. Az (I). (II), (III). (VI), (X), (XII), (XIII), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokkal rendelkeznek. A találmány az (1) általános képletű vegyületek összes lehetséges diasztereomer elegyének. racemátjának és összes optikailag aktiv alakjának előállítására is kiterjed. Az (1) és (11) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikká, hogy azokat előnyösen szerves oldószerben, egyenértéknyi mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, brómhidrogénsawal, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hangyasavval, ecetsawal, propionsawal, oxálsawal. fumársawal. maleinsawal, borostyánkősavval, adipinsawal. benzoesavval, szalicilsavval, o-acetoxi-benzoesavval, fahéjsavval, naftoesawal, mandulasavval, dtromsawal, almasawal, borkősavval, aszparagjnsawal, glutaminsawal, metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsavval reagáltatjuk. A találmány szerint előállított (1) és (II) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatiig elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények folyékony vagy szilárd alakban, enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Injekciós kö198.444 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
