198444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amonopropano-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nyösep l-oxo-5-metil-7-indanil-csoportot, továbbá (előnyösen 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-csoportot, alkil-indolil-, előnyösen metil-indolil-csoportot. például 2- -metil4-indolil-, 3-metil4indolil- vagy 6-metil4- -indolil-csoportot, dialkil-indolil-csoportot. előnyösen dimetil-indolil-csoportot, például 2.3-dimetil4-indol- U-, 2.6-dimetil4-indolil-csoportot. továbbá például 2- metil-3-etil4-indolil-, 2-etil-3-metiM-indolil-, 2,3- -dietil4-indolil-csoportot, ciano-indolil -csoportot, például 2-dano4-indolil-. 3-dano4-indolil-csoportot, továbbá például 3-dano-6-metil4-indolil-csoportot, hidroxi-alkil-indolil-. előnyösen 2-hidroxi-metil4- -indolil-, továbbá például 3-hidroxi-metil-5-indolil-, 3- hidroxi-metü4-indolil-, 2-(2-hidroxi-etil)4-indolil-csoportot, 2-oxo-indolinil-, előnyösen 2-oxo-indolin-4- il-, továbbá 2-oxo-indolin-5-il-csoportot, alkil-benzirrádazol4-il-, előnyösen metil-benzimidazol4-il-, például 3-metil-benzimidazol4-il-, 1 -metil-benzimidazoM-il-, 2-metil-benzimidazol4-il-. 6-metil-benzimidazol4-il-, 7-metil-benzimidazol4-il-csoportot, benzimidazolin-2-on4-il- (előnyösen), benzimidazolin-2-on-5-il-csoportot. alkil-benzimidazolin-2-on4-il-, előnyösen metil-benzimidazolin-2-on4-il-, például 6-metil-benzimidazolin-2-on4-il-, 7-metil-benzimidazolin-2-on4-il-csoportot, 1,2-benzizoxazol-(előnyösen)4-. -5-, -6- vagy -7-il-csoportot, alkil-1.2-benzozoxazolil-, előnyösen 3-rnetil-l ,2-benzizoxa/.ol4-il-, továbbá például 3-etil-l ,2-benzizoxazol4-il-, 3-propil-1,2-benzizoxazol4-ii-. 3-izopropil-l ,2-benzizoxazol-4-U-, 6-metil-l ,2-benzizoxazol4-il-csoportot, 2H-3.4- -dihidro-5-, -6-, -7- vagy (előnyösen ) -8-benzopiranil-csoportot, 2H-2-oxo-5-alkil-7- vagy (előnyösen) -8- -benzopiranil-, például 2H-2-oxo-5-metil-8-benzopiranü-csoportot, 2H-3-ciano-5-, -6-, -7- vagy (előnyösen) -9-benzopiranil-csoportot. Az A szubsztituens jelentése 1-7, előnyösen 2-4 szénatomos egyenes láncú alkilénlánc, előnyösen etilén-, trimetil-, tetrametiléncsoport. továbbá metilénpentametilén-, hexametilén- vagy he pta me til én-csoport. Az A alkilénlánc azonban elágazó láncú is lehet és 3- 7. előnyösen 3—6 szénatomot tartalmazhat. Az ilyen csoportok közül előnyösek a következők: propilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 1-metil-trimetilén-, 1,1 -dime til-trimetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, 1 -metil-tetrametilén-csoport. Ezenkívül megemlíthető még az 1- -etil-trimetilén, az 1,1-dimetil-tetrametilén, az 1,2-dimetil-tetrametilén, 2,2-dimetil-tetrametilén, 2,3-dimetil-tetrametilén-, 3,3-dimetil-pentametilén- vagy az 1 -metil-hexametilén-csoport. B egyenes vagy elágazó láncú 1 -6, előnyösen 4—6 szénatomos' alkilénlánc és jelentése előnyösen tetrametilén-, 1-metü-trimetilén-, pentametilén-. 1-metil-tetrametilén-, 1-etil-trimetilén-, hexametilén-, 1 -metil-pentametilén-, 1-etil-tetraetilén-, 1-n-propil-trimetilén-, 1,1-dimetil-etilén-, továbbá például metilén-, metil-metilén-, dimetil-metilén- vagy 2,2-dimetil-trimetilén-csoport. Ciklusos B alkilénláncokként előnyösen a következők jönnek számításba: az 1,2-dklohexilén-metilén- vagy a 2,5-izoszorbidcsoport, mely csoportoknál a dkloalkiléncsoport konfigurációja dsz-vagy itransz lehet. Hasonló jellegű vegyületeket például már a következő helyeken ismertettek: DE-OS 2.362.568, EP-OS 0.082.665, EP-OS 0.086.564, EP-OS 0.096.006, EP-OS 0.105.838, GP PS 2.111.500A, WO 83/01.770, WO 82/01.772. Az ott említett vegyületek azonban abban különböznek a találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületektől, hogy nincs -0-N02- képletű csoportjuk, A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Így nemcsak ^-receptor-blokkoló hatásuk van, hanem csökkentik a szív oxigénhiányát, növelik a véráramot és csökkentik a vérnyomást. Ennek megfelelően szív és keringési betegségek, például magas vérnyomás és angina pectoris megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmasak. Farmakológiai vizsgálati eredmények A találmányunk szerinti vegyületek /3-blokkoló. valamint nitrát-jellegű tulajdonságokkal rendelkeznek és ennél fogra anti-anginás terápia céljára alkalmazhatók. Jelenleg erre a célra mind nitrátokat (pl. lsosorbid-5-mononitrátot, lsosorbid-dinitrátot), mind pedig ^-blokkolókat (pl. Propranololt. Pindololt stb.) használnak, eddig nem volt olyan vegyidet, amely a két, említett elv szerinti hatásfajtát együtt tartalmazza. A találmányunk szerinti új vegyületek meglepő módon mind nitrát-jellegű. mind pedig ^-blokkoló tulajdonságokkal is rendelkeznek. Vizsgálati módszer A 0-blokád kimutatására nyulaknak 1 mcg/kg lsoprenalint adtunk be intravénásán cs meghatároztuk a vizsgálandó anyagnak azt a dózisát, amely a frekvencia-növekedés 50%-os gátlását idézi elő lsoprenalin mellett (lDS0f?Oj= inhibition dose 50%). A dinitrálás igazolasara, mint azt valamennyi nitrát hatáselvének igazolására alkalmazzák, értékeltük a denitrálási sebességet az ismert 1S-5-MN ISDN-metabolitéhoz képest. Erre a célra narkózis alatt megöltük a patkányokat és a májat 1S-5-MN, illetve a vizsgálandó anyag megfelelően koncentrált ekvimoláris (5x10‘5 mól/liter) oldatával mindig 4 percen át reperfundáltattuk & a perfuzátumban meghatároztuk az N02 szabaddá tett mennyiségét. Annak érdekében, hogy összehasonlítható körülményeket kapjunk, a perfúziót IS—5—MN-nel (sztandardanyag) kontrollként háromszor úgy adtuk be, mintha a harmadik perfúzió ismeretlen anyag lenne (ily módon felismerhető a kísérleti körülmények között megváltozott máj-teljesítmény és megfelelően figyelembe vehető). A Vrej-értékek (relaktív denitrálási sebesség) azt adják meg, hogy milyen erős az lS-5-MN-hez képest a denitrálási sebesség. Magas értékek gyors denitrálást jelentenek, csekély értékek lassú denitrálást. 198.444 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
