198443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rezorcin-éterek előállítására
1 2 az utóbbiakat előnyösen steril formában készítjük. Az ónjáratok kezelésére a púderek, az aeroszolok és a spray-készítmények szolgálnak, az utóbbiak azonosak a légutak kezelésére alkalmas inhalációs készítményekkel, ezeket a fentiekben már ismertettük. Az orrjáratok kezelésére azonban a durvaeloszlású púdereket is lehet használni, ezeket a beteg gyorsan az orrlyukaiba szippantja fel és ugyanilyen célokra alkalmasak az orrcseppek, melyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldat alakjában tartalmazzák. A szájüreg lokális kezelésére a szopogatható bonbonok és a pasztillák alkalmasak. A bonbonok alakjában lévő készítményben az aktív vegyület egy masszába van bedolgozva, ami általában cukorból, gumiarábikumból vagy tragantból készült és ízanyagokat is tartalmazhat, míg a pasztillákban a hatóanyag egy inert masszába van bedolgozva, amely például zselatinból és glicerinből, vagy cukorból és gumiarábikumból állhat. Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik az (1) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiailag aktív anyagként történő alkalmazása allergiaellenes, vagy különösképpen gyulladásellenes hatóanyagként. Az alkalmazás előnyösen valamilyen gyógyszerkészítmény formájában történhet és a napi dózis kb. 70 kg testsúlyú melegvérűek számára kb. 200 mg és kb. 1200 mg között van. Az alábbiakban következő példák” közelebbről is szemléltetik az eddigiekben ismertetett találmányt, ugyanakkor ezek a „Példák" a találmány terjedelmét semmi módon nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsium-sokokban adjuk meg. Az alábbi példák elvégzése során 39—85'/f-os kitermelést értünk el, ezek az értékek azonban a reakciókörülmények optimalizálásával növelhetők. 1. Példa 7,5 g (21 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-anilint és 3,0 g (21 mmól) trietil-amint feloldunk 60 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °-ra lehűtjük és 5 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 8 ml metilén-dikloridban oldott 1,9 ml (21 mmól) klór-oxálsav-itietil-észtert. Az elegyet ezután még 90 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jeges vízre öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A metilén-dikloridos fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szül fát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid-éter elegyből kristályosítjuk és ilyen módon N- 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenil -oxaminsav-metil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 125— -127°. Analóg módon állítjuk elő a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi>propil-oxi]-anilinből kiindulva az N- 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenil -oxaminsav-metil-észtert, melynek olvadáspontja: 124-125 A kiindulási anyagot pl. a következőképpen készítjük: 100 ml etil-me til-ketonban felszuszpendálunk 5,1 g (33 mmól)4-metil-3-nitro-fenolt és 4,6 g (33 mmól) izzított kálium-karbonátot, majd a szuszpenzióhoz egy spatulahegynyi kálium-jodidot és 9,5 g (30 mmól) 4-(3-Dróm-propil-oxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenont adunk és a reakdóelegyet 14 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, vízre öntjük és három ízben éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, majd egyesítjük és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett végzett szárítás után csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A kapott maradék kristályosításával megkapjuk a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-nitro-benzolt, melynek olvadáspontja: 90-91 °. Analóg módon állítjuk elő m-nitro-fenolból kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-nitro-benzolt, melynek olvadáspontja 71-72°. 9,1 g (23,5 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-nitro-benzok 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,0 g Raney-nikkelt adunk és ezt szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénezés művelete után a katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. így 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxij-6-metil -anilint kapunk, melynek Rfértéke (szilikagéllemezen, metilén-dikloriddal)= 0,12. Analóg módon állítjuk elő 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi>propil-oxi]-nitro-benzolból kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-proF»l-fenoxi)-propil-oxi]-anilint, melynek olvadáspontja: 76—77 (éter petroléter elegyből). 2. Példa 8,60 g (19,4 mmól) N-£?-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-feipl} -oxaminsav-metil-észter 60 ml metanollal és 20 ml vízzel készített szuszpenziójához 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakdóelegyet lehűtjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Így megkapjuk az N- {3-[3-(4-acetü-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxí]-6-metil-fenil} -oxaminsav nátriumsóját, melynek olvadáspontja:200-203 °. Analóg módon állíthatjuk elő az N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenilj -oxaminsav nátriumsóját, amely 200 ° felett (bomlás közben) olvad. 3. Példa 14,0 g (32 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-anilint és 4,9 ml trietil-amint feloldunk 140 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 3,2 ml klór-oxálsav-metil-észternek 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakdóelegyet ezt követően 90 perdg szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az anyagot ezután etil-acetát-éter-petroléter elegyből kristályosítjuk és ilyen módon N- (3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi] -4 -bróm-6-metil -fenilj -oxaminsav-metil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 92-93 °. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N-j3-[3<4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-prop-. 198.443 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
