198441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-csoporttal helyettesített 4-amionofenil-zármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 iminocsoport, n értéke 4./ Az 1,65 g 2-(4’-amino-fenil)-proptonsavból és 6 ml tionil-kloridból az 1. példában leírt módon előállított savkloridot feloldjuk 15 ml száraz benzolban és hozzácsöpögtetjük 3 g (30 millimól) dklohexil-amin 30 ml száraz benzollal készített oldatához 5- —10 °C-on, keverés közben. A reakcióelegyet további 3 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyersterméket flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen kloroform és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva, majd átkristályosítjuk benzol és n-nexán 1:1 arányú elegyéből. 1,30 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 104—106 °C. Elemanalízis a CuHjjNjO összegképlet alapján: számított: C: 73,13, H: 9,00, N: 11,37%, talált: C: 73,45, H:9,02,N: 11,43%. NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6: 0,8— -2,00 (10H, m), 1,46 (3H, d), 3,42 (1H, q), 3,65 (2H, széles s), 5,14 (1H, széles s), 6,66 (2H, d), 7,07 (2H, d). lR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm : 3600-3100, 3040, 3010,2920,2840,1635. Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit és az alábbi vegyiiletek racemátjait és enantiomereit is: N-dklohexil-2-(4’-amino-fenil)-butánamid, N-dklohexil-2-(4’-amino-feni])-pentánamid, N-dklopentil-2-(4’-amino-feniiypropánamid, N-dklopropil-2-(4’-amino-fenil)-propánamid. 4. példa N-dklohexil-2-(R)-2-(4 -amino-fenil)-propánamid előállítása /(la) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése iminocsoport, n értéke 4./ A 10 g (60 millimól) 2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propionsavból és 17,5 ml tionil-kloridból az 1. példában leírt módon előállított savkloridot feloldjuk 50 ml száraz benzolban és hozzácsöpögtetjük 23,8 g dklohexil-amin 200 ml száraz benzollal készített oldatához 5—10 °C-on, keverés közben. Az elegyet további 3 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a 3. példában leírt módon elvégezzük a termék feldolgozását és tisztítását. 14,75 g (80%) cím szerinti vegyílletet kapunk, amelynek olvadáspontja 106-108 X, [a]pj= +6,14 (c= 1,0,1 n sósav). Elemanalízis a Cu H22N20 összegképlet alapján: számított: C: 73,13, H: 9,00, N: 11,37%, talált: C: 73,03, H: 9,05, N: 11,25%. Analóg módon előállíthatjuk a következő vegyiüeteket is: N-dklohexil-2-(RV2-(4’-amino-fenilVbutánamid, N-dklohexil-2-(RV2-(4'-amino-fenil)-pentánamid, N-dklopentil-2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propánamid, N-dklopropil-2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propánamid. 5. példa (2-/4’-amino-fenil/-propil)-dklohexil-éter . előállítása /(l) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése metiléncsoport, B jelentése oxi-» génatom, n értéke 4./ 2.5 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és külső hűtés közben hozzácsöpögtetjük 3,70 g (15 millimól) az 1. példában leírt módon előállított 2 (4 -amino-fenil/ propionsav-dklohexilészter és 30 ml bór-trifluoríd-éterát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített-elegy ét. A reakdóelegyet 45 °C-on tartjuk 3 óra hosszat, majd a katalizátorok feleslegét víz és ezt követően 23%-os sósavoldat adagolásával óvatosan elbontjuk. A szerves oldószer legnagyobb részét lepároljuk csökkentett nyomáson, a vizes oldat pH-ját tömény nátrium-hidroxid oldattal 9-re állítjuk be, majd háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson be pároljuk. A kapott maradékot tisztítjuk oszlopkromatográfiásan szilikagélen, benzol és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluálva, majd frakdonált desztilládóval. 2,3 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja 125-127 °C/ 6,66 kPa Elemanalízis aClsH2 iNOösszegképlet alapján: számított: C. 77,20, H: 9,94, N: 6,00%, talált: C: 77,28, H: 9,95, N: 6,01%. NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6: 1,10- -1,90 (1ÖH, m), 1,25 (3H, d), 2,86 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,50 (2H, széles s), 6,60' (2H, m), 7,02 (2H, m). IR-spektrum (kloroformban) cm'1: 3440 , 3360, 3080, 3020, 2920, 2840, 1610, 1510, 1175, 1130, 1075. Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit és a következő vegyületek racemáfjait és enantiomereit is. (2-/4'-amino-fenil/-butil)-dklohexil-éter, (2-/4’-amino-fenil/-pentil)-dklohexil-éter, (2-/4-amino-fenil/ propilVdklopentil-éter, (2-/4’-amino-fenü/-propil)-dklopropil-éter. ^ 6. példa (2-(R)-2-/4’-amíno-fenil/-propil)-dkIohexíl-éter előállítása (la) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése metiléncsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4./ 2.5 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és külső hűtés közben hozzácsöpögtetjük 3,07 g (12,4 millimól) 2. példában leírt módon előállított 2-(R)-2- -(4 -amino-fenil)-propionsav-dldohexi]észter és 30 ml^ bór-trifluorid-éterát 50 ml vízmentes tetrahidrofurán-^ nal készített elegy ét. A reakdóelegyet 45 °C-on tartjuk 3 óra hosszat, majd feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk az 5. példában leírt módon. 1,04 g (36%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspont ja 120 °C/ 6,66 kPa. [ot]ry= + 12,5 (c= 1, kloroform). . Elemanalízis a Cj g H2 3 NO összegképlet alapján: számított: C: 77,20, H: 9,94, N: 6,00%, talált. C: 77,27, H: 9,98, N: 6,03%., Analóg módon előállíthatók a következő vegyületek is: 198.441 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
