198441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-csoporttal helyettesített 4-amionofenil-zármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű rikloalkílcsoporttal helyettesített 4-amino-fenil-szár­­mazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyag­ként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az ösztrogének bioszintézisének inhibitoraiként, főképpen aromatáz inhibitorokként használhatók. Az alapkutatások és a klinikai vizsgálatok eredmé­nyei azt mutatják, hogy az ösztrogének olyan hor­monok, amelyeknek szerepük van bizonyos hormon­függő rákos daganatok így az emlőrák, a méhnyál­­kahártya rákja és a petefészekrák - növekedésével kapcsolatos patogén sejtváltozásokban. Feltételezhető volt, hogy az ösztrogének bioszintézisének hatásos inhibitálása — amelyet még jobban meg lehet valósí­tani olyan vegyidet alkalmazásával, amely a szteroid A gyűrűjének aromatizálását serkentő aromatáz enzim Íratását semlegesíti — felhasználható a szer­vezetben keringő ösztrogének mennyiségének és az ösztrogénfüggő daganatoknak a befolyásolására. Ismert nem-szteroid vegyületek, amelyeknek töb­­bé-kevésbé szelektív aromatáz inhibítáló hatását le­írták, például a következők: aminoglutethiinide [Ann. Surg . 187, 475, (1978), Lancet, 2, 646, (1978)], 4-ciklohexil-anilín [Endocrinology, 114, 2128, (1984)], 4-piridi!-3-etil-2,6-piperidin-dion [J. Med. Chem., 28, 200, (1985)1-A találmány szerinti új, (I) általános képletű ve­gyületek olyan nem szteroid típusú, cikloalkilcso­­porttal helyettesített 4-amino-fenil-származékok, amelyeknek aromatáz inhibitáló hatásuk van. Az (I) általános képletben R jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése I és 5 közötti egész szám, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigén­atom. imino- vagy metiléncsoport, vagy A jelentése metiléncsoport és B jelentése oxigén­atom, imino-, metilcn- vagy karbonilcsoport, vagy A jelentése Oxigénatom és B jelentése karbonil­­vagy metiléncsoport, vagy A jelentése iminocsoport és B jelentése karbonil­­vagy metiléncsoport-. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sói a gyógyászatilag elfogad­ható savakkal képzett sók, ezek a savak lehetnek szer­vetlenek, például sósav vagy kénsav, vagy szervesek, például dtroinsav, borkosav, maleinsav, almasav, bo­rostyánkősav, metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav. Minden (I) általános képletű vegyületnek két opti­kai izomere, azaz enantiomere létezhet annak a kirá­­lis szénatomnak a konfigurációjától függően, amely­hez az R helyettesítő kapcsolódik. Az (1) általános képletű vegyületekbe beleértjük mindkét enantio­­mert külön-külön és keverékeik, elsősorban racém ke­verékeik formájában is. A találmány szerinti vegyületek előnyös enantio­­merei az (la) általános képletű vegyületek - a kép­letben R, n, A és B jelentése a megadott. Az (1) általános képletű vegyületek 1—4 szén­atomos álkilcsoportja előnyösen metil- vagy etilcso­port, különösen előnyösen metilcsoport, n értéke előnyösen 3 vagy 4, különösen előnyösen 4, az elő­nyös sók a hidrokloridok. A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői az alább felsorolt vegyületek, akár enantiomereik, akár azok keverékei, elsősorban racém keverékei formájában: 2-(4'-amino-feníl)-propionsav-ciklohexilészteT, \-dklohexil-2-(4’-amino-fenil)-propánamid, 2-(4'-ainino-fenjl)-propil-dklohexil-éter, N-ciklohexil-2-(4-amino-fenil)-propil-aniin, 1 -dklohexil-3-(4'-amino-fenil)-2-butanon, 1 -ciklohexiL3-(4'-amino-fenil)-bután, I (4'-amino-fenil )-etil-dklohexán-karboxilát, (1 (4 ’-amino-fenil )-etil)-(dklohexil -metil)-éter, N-[l (4-amino-fenil)-etil]-dklohexán-karboxamid, N-[ 1 -(4’-amino-fenil)-etil]-ciklohexil-metilamid, 7-(4'-amino-fenil)-propil-dklohexil-keton és ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogad­hat > sói, elsősorban hidrokloridjai. \z (1) általános képletű vegyületeket úgy állít­hatjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí­tására, amelynek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reaktív származékát egy (III) általános kcpletű vegyillettel - a képletben n jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése hidroxil- vagy aminocsoport — reagáltatunk, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállí­tására, amelyeknek képletében R és n jelentése a tár­gyi körben megadott, cs A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom imino- vagy metiléncso­port és B jelentése karbonilcsoport, (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, és A jelentése karbonilcso­port és B jelentése oxigénatom, imino- vagy metilén­csoport, vagy A jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport - redu­kálunk. majd kívánt esetben i) olyan (1) általános képletű vegyületek előállításá­ra, amelyek képletében R és n jelentése a tárgyi kör­ben megadott, A jelentése metiléncsoport és B jelen­tése oxigénatom vagy iminocsoport, vagy A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és B jelentése metilén­csoport, egy másik (I) általános képletű vegyületet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben meg­adott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxi­génatom évagy iminocsoport, vagy A jelentése oxigén­atom vagy iminocsoport, B jelentése karbonilcsoport — redukálunk vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí­tására, amelyeknek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A és B jelentése egyaránt metiléncsoport, egy másik (1) általános képletű vegyü­letet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése metiléncsoport, vagy A jelentése metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport — dezoxidálunk, és/vagy üi) a kapott (I) általános képletű vegyületet sav­­addidós sójává alakítjuk. A már említett (II) és (IV) általános képletű és az ezután ismertetésre kerülő (V), (VII) és (IX) általános képletű intermedierek az (I) általános képletű vegyü­­letekhez hasonlóan akár egyes enantiomereik, akár azok keverékei formájában létezhetnek. A (II) általános képletű aminosav reaktív szárma­zéka lehet például tgy adl-halogenid, előnyösen klond vagy egy savanhidrid. 198.441 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2

Next

/
Thumbnails
Contents