198441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-csoporttal helyettesített 4-amionofenil-zármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű rikloalkílcsoporttal helyettesített 4-amino-fenil-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az ösztrogének bioszintézisének inhibitoraiként, főképpen aromatáz inhibitorokként használhatók. Az alapkutatások és a klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az ösztrogének olyan hormonok, amelyeknek szerepük van bizonyos hormonfüggő rákos daganatok így az emlőrák, a méhnyálkahártya rákja és a petefészekrák - növekedésével kapcsolatos patogén sejtváltozásokban. Feltételezhető volt, hogy az ösztrogének bioszintézisének hatásos inhibitálása — amelyet még jobban meg lehet valósítani olyan vegyidet alkalmazásával, amely a szteroid A gyűrűjének aromatizálását serkentő aromatáz enzim Íratását semlegesíti — felhasználható a szervezetben keringő ösztrogének mennyiségének és az ösztrogénfüggő daganatoknak a befolyásolására. Ismert nem-szteroid vegyületek, amelyeknek többé-kevésbé szelektív aromatáz inhibítáló hatását leírták, például a következők: aminoglutethiinide [Ann. Surg . 187, 475, (1978), Lancet, 2, 646, (1978)], 4-ciklohexil-anilín [Endocrinology, 114, 2128, (1984)], 4-piridi!-3-etil-2,6-piperidin-dion [J. Med. Chem., 28, 200, (1985)1-A találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyületek olyan nem szteroid típusú, cikloalkilcsoporttal helyettesített 4-amino-fenil-származékok, amelyeknek aromatáz inhibitáló hatásuk van. Az (I) általános képletben R jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése I és 5 közötti egész szám, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom. imino- vagy metiléncsoport, vagy A jelentése metiléncsoport és B jelentése oxigénatom, imino-, metilcn- vagy karbonilcsoport, vagy A jelentése Oxigénatom és B jelentése karbonilvagy metiléncsoport, vagy A jelentése iminocsoport és B jelentése karbonilvagy metiléncsoport-. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sói a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók, ezek a savak lehetnek szervetlenek, például sósav vagy kénsav, vagy szervesek, például dtroinsav, borkosav, maleinsav, almasav, borostyánkősav, metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav. Minden (I) általános képletű vegyületnek két optikai izomere, azaz enantiomere létezhet annak a királis szénatomnak a konfigurációjától függően, amelyhez az R helyettesítő kapcsolódik. Az (1) általános képletű vegyületekbe beleértjük mindkét enantiomert külön-külön és keverékeik, elsősorban racém keverékeik formájában is. A találmány szerinti vegyületek előnyös enantiomerei az (la) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, A és B jelentése a megadott. Az (1) általános képletű vegyületek 1—4 szénatomos álkilcsoportja előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport, n értéke előnyösen 3 vagy 4, különösen előnyösen 4, az előnyös sók a hidrokloridok. A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői az alább felsorolt vegyületek, akár enantiomereik, akár azok keverékei, elsősorban racém keverékei formájában: 2-(4'-amino-feníl)-propionsav-ciklohexilészteT, \-dklohexil-2-(4’-amino-fenil)-propánamid, 2-(4'-ainino-fenjl)-propil-dklohexil-éter, N-ciklohexil-2-(4-amino-fenil)-propil-aniin, 1 -dklohexil-3-(4'-amino-fenil)-2-butanon, 1 -ciklohexiL3-(4'-amino-fenil)-bután, I (4'-amino-fenil )-etil-dklohexán-karboxilát, (1 (4 ’-amino-fenil )-etil)-(dklohexil -metil)-éter, N-[l (4-amino-fenil)-etil]-dklohexán-karboxamid, N-[ 1 -(4’-amino-fenil)-etil]-ciklohexil-metilamid, 7-(4'-amino-fenil)-propil-dklohexil-keton és ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadhat > sói, elsősorban hidrokloridjai. \z (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reaktív származékát egy (III) általános kcpletű vegyillettel - a képletben n jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése hidroxil- vagy aminocsoport — reagáltatunk, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, cs A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom imino- vagy metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport, (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport, vagy A jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport - redukálunk. majd kívánt esetben i) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése metiléncsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, vagy A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és B jelentése metiléncsoport, egy másik (I) általános képletű vegyületet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom évagy iminocsoport, vagy A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, B jelentése karbonilcsoport — redukálunk vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A és B jelentése egyaránt metiléncsoport, egy másik (1) általános képletű vegyületet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése metiléncsoport, vagy A jelentése metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport — dezoxidálunk, és/vagy üi) a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddidós sójává alakítjuk. A már említett (II) és (IV) általános képletű és az ezután ismertetésre kerülő (V), (VII) és (IX) általános képletű intermedierek az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan akár egyes enantiomereik, akár azok keverékei formájában létezhetnek. A (II) általános képletű aminosav reaktív származéka lehet például tgy adl-halogenid, előnyösen klond vagy egy savanhidrid. 198.441 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2