198440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil kristályos nátrium-acetil-szalicilát előállítására
1 2 A,találmány tárgya eljárás kristályos és szobahőmérsékleten hosszabb időn át stabil nátrium-acetíl-szalicilát előállítására. A legszélesebb körben használatos fájdalomcsillapító és gyulladásgátlo hatású gyógyszer az aszpirin, amelyet arthritis kezelésére és fájdalmak csillapítására használnak. Az aszpirin, kémiai nevén acetil-szalicilsav alkalmazásakor azonban nemkívánatos mellékhatások is fellépnek. Ezek közé tartozik a gyomor nyálkahártyájának az irritácíója, gyomorfájás és túlérzékenység, ezeket a mellékhatásokat az aszpirin savassága és vízben való rossz oldhatósága okozza. Bevétel után az aszpirin tabletták szétesnek, gyakran oldhatatlan részecskéket hagyva, amelyek leülepedhetnek és irritálhatják a gyomor nyálkahártyáját. Ae aszpirin szokványos formája által okozott irritáció miatt sok, aszpirint szedő személy gyomorfájásban szenved. Aszpirin helyett a gyomorfájás elkerülésére néha acctaminofcnt (amelyet jelenleg Tylenol vagy Datril néven fogalmaznak) szednek, ennek azonban nincs gyulladásgátló hatása. Az olyan arthritises betegeknek, akik gyulladásban szenvednek, azonban érzékenység következtében nem szedhetnek aszpirint, más, erősebb gyógyszereket kell bevenniük, amelyek gyógyászati szempontból általában kevésbé elfogadottak. Számos kísérletet tettek már az aszpirin mellékhatásainak a kiküszöbölésére. Sokfele pufferolt aszpirin készítmény van forgalomban. így például a Bufferin, Excedrin és Anacin néven kapható készítmények. Ezek a készítmények semlegesítik ugyan a gyomorsav egy részét, de nem távolítják el az alapvető problémát okozó, oldhatatlan aszpirin részecskéket, amelyek a gyomor nyálkahártyájának az irritációját okozzák. Az aszpirin bélben oldódó, bevont tablettákká is feldolgozható, az ilyen készítmények azonban csak az irritáció helyét tolják el, ezesetben ugyanis a nyombélnek vagy az emésztőrendszer azon részeinek a nyálkahártyáján lép fel irritáció, ahol a tabletták szétesnek. Ezen túlmenően a bélben oldódó bevonat késlelteti az aszpirin kívánt hatását és mindig fennáll annak a veszélye, hogy a bélben oldódó bevonat kilyukadása következtében az aszpirin korábban már a gyomorban felszabadul. Hatásosabbak az Alka-ScItzer-hez hasonló készítmények, amelyeknek az esetében vízzel érintkezve az aszpirin oldható formája keletkezik, amelyet a szervezet könnyen feldolgoz és amely ennek következtében nem okoz helyi irritációt. Az a mód azoban, ahogyan az ilyen készítmények ezt a célt elérik, nem túl hatékony. így például nagy mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot és citromsavat használnak, ezek az aszpirin tömegét tízszeresére vagy még annál többre is növelhetik. Az ilyen készítmények fájdalomcsillapító dózisa viszonylag drága, kényelmetlen, hogy várni kell a kémiai reakció befejeződésére, viszonylag nagymennyiségű nátriumiont kell elfogyasztani és olyan mennyiségű gáz képződhet, amely felfúvódást okoz. Ezért arthritises betegek vagy krónikus arthritises fájdalomtól és gyulladástól szenvedő betegek gyakorlatilag sohasem szedik ezeket a készítményeket. Az Alka-Seltzer vízben való oldódásakor képződő aszpirin-nátriumsó önmagában alkalmas fájdalomcsillapító lehetne, ha az ilyen aszpirint el lehetne különíteni a hidrogén-karbonát fölöslegétől és megfelelő adagolási egységekké, például tablettákká lehetne alakítani, ezeknek a céloknak az elérése azonban nagyon nehéz, mert komoly stabilitási problémák lépnek fel. Így viszonylag könnyű vizes oldatban nátrium-aszpirint előállítani, azonban szilárd nátrium-aszpirin előállítása céljából a vizet nehéz eltávolítani. Ennek oka az, hogy a nátrium-aszpirin acetátcsoportja hidrolízisre hajlamos és így a delvidratálás során nemkívánatos mennyiségű nátrium-szalicilát és más, aszpirintól eltérő vegyidet keletkezik. Minthogy nem lehet az említett melléktermékektől mentes nátrium-aszpirint kikristályosítani, a termék gyógyászati célra nem fogadható el. Éveken át folytattak kísérleteket stabil, nem-savas fájdalomcsillapító hatású, vízoldható aszpirin-származék ipari méretben történő előállítására. Az ilyen származék fontos előnyökkel rendelkezne magával az aszpirinnel szemben. így például vizes oldatban is beadható lenne olyan betegeknek, akik nem tudják a tablettákat lenyelni, könnyebben felszívódna a szervezetben és kevésbé lenne valószínű, hogy olyan emésztőrendszeri zavarokat okozna, amelyek egyébként az ismert aszpirin savasságának és rossz oldhatóságának a következményei. A sok lehetséges aszpirin-származék közül a nátrium-, kalcium-, kálium-, lítium-, ammonium-, magnézium- és aminosavsókat, a karbamiddal készített kalciumsó-komplexekct és hasonlókat állították elő. Ezek a vegyületek normális esetben hosszabb időn át történő tárolás eseten nem elég stabilak, úgy tűnik, hogy azért, mert a karboxilát-csoport az acetilcsoportot érzékennyé teszi a hidrolízisre és a bomlásra. Így az ilyen vegyületek tárolás folyamán gyorsan elbomlanak, és számos nemkívánatos melléktermék, így szalici'sav és ecetsav keletkezik. Másrészt az aszpirin-sók, különösen az aszpirin-nátriumsó sokkal jobban oldódik és hatásosabb és általában nem mutatja az aszpirin fentiekben említett nemkívánatos mellékhatásait. Az aszpirin-nátrium sokféle módon állítható elő, így például úgy, hogy aszpirint kisnennyiségű szerves oldószer, így metil- vagy etil-formáit. metil- vagy etil-acetát vagy hasonlók jelenlétében nátrium-karbonáttal reagáltatnak. A keletkező termék azonban szennyezett és nem stabil, valószínűleg a heterogén reakció következtében. Az így előállított nátrium-aszpirin hosszabb tárolás esetén ecetsav, szalicilsav és azok sóinak a keletkezése következtében összeolvad. Az aszpirin-nátrium aszpirin és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatban történő reagáltatásával is előállítható. A terméket azonban jó oldhatósága következtében nehéz elkülöníteni az oldatból, ezért desztillációval vagy kristályosítással kell kinyerni. A desztillácíónak számos kézenfekvő hátránya van, a legnyilvánvalóbbak az energiaköltségek, az hogy a szennyezéseket nem lehet eltávolítani és az aszpirin-nátrium hajlamos arra, hogy a deszíilládó során hidrolízist szenvedjen, így az eljárás szennyezett, rossz oldhatósága terméket eredményez alacsony kitermeléssel. Szemcsés, lemezszerű, kristályos aszpirin-nátrium kristályokat állítottak elő a 3 985 792 számú USA-beli szabadalmi leírás értelmében úgy, hogy a vegyületet vizes oldatból kicsapták és a hidratációs vizet eltávolították. Bár az eljárás laboratóriumi méretben jó eredményt ad, az ipari méretű gyártáshoz szükség van az eljárás javítására. A találmány értelmében a fenti nehézségeket úgy 198.440 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
