198439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az Ar-CH(R)-COOH általános képletű a-aril-alkánsavak előállítására - a képletben Ar jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenílcsoport vagy halogéhatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftilcsoport és R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Jól ismert, hogy az a-aril-alkánsavak a vegyületek széles körét ölelik fel, amelyek közül számos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerként használható. Ezek közül megemlítjük a 2-(4-izobutil-fenil)propionsavat, amely ibuprofen néven ismert, a 2 (3- -fenoxi-fenil)-propionsavat, amely fenoprofen néven Ismert, a 2-(2-fiuor-4-difenií)-propionsavat, amely flurbiprofen néven ismert, a 2-[4-(2-tienil-karbonil)-fenílj-propionsavat, amely suprofen néven ismert, és a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, amelynek S(+) izomerje naproxen néven ismert. Az a-aril alkánsavak másik csoportja piretroid inszektiddek szintézisének köztitermékeként hasznos, ezek közé tartozik például a 2-(4-kIór-fenil)-3- -metil-vajsav és a 2-(4-difluor-metoxi-fenil)-3-metil-vajsav. Számos a-aril-alkánsav legalább egy aszimmetriacentrummal bír, amelynek helye a karboxil cső porthoz képest a-helyzetben lévő szénatom, ezek a vegyületek sztereoizomerek formájában fordulnak elő. Gyakran előfordul, hogy az egyik izomer (enantiomer) lényegesen nagyobb biológiai aktivitással bír, mint a másik. Különösen jó példája ennek a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav, amelynek S(+) enantiomerje (Naproxen) lényegesen jobb farmakológiai tulajdonságokkal bír, mint az R(-) enantiomer vagy a racém elegy. Az a-aril-alkánsavak előállítására ez ideig ismertetett eljárások közül a legjelentősebbek azok, amelyek a ketálcsoporthoz képest alfa-helyzetben helyettesített alkil-aril-ketálok átrendezését foglalják magukban. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 34871. (Blaschim), a 35305. (Blaschim), a 48136 (Sagami), a 64394. (Syntex), a 89711. (Blaschim), és a 101124. (Zambon) számú európai és a 21841 A/82. (Blaschim és CNR), a 22760 A/82. (Zambon) és a 19438 A/84. (Zambon) számú olasz szabadalmi bejelentésekben, valamint a J. Chem. Soc. Perkin 1, 11, 2575 (1982) szakirodalmi helyen. Ezek az eljárások többő-kev&bé kényelmes módon alfa-aril-alkánsavak racém elegyeihez vezetnek. Az optikai aktív alfa-aril-alkánsavak az igy előállított racém elegyeknek szokványos módszerekkel, például optikailag aktív bázisokkal való rezolválásával vagy például az előzőekben említett átrendeződési reakdóval állíthatók elő előzetesen előállított optikailag aktív ketálokból, például az előzőekben említett 67698. vagy 81993. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított ketálokból. Az előzőekben említett eljárások mindegyikében olyan ketálokat alkalmaznak az alfa-aril-alkánsavak előállításának kiindulási anyagaként, amelyeket aril-alkil-ketonoknak alifás alkoholokkal vagy glikolokkal való reagáltatásával állítottak elő. Arii-alkii-ketonok olyan új, királis, optikailag tiszta ketáljait állítottuk elő, amelyek a ketálcsoportban két aszimmetriái, centrummal bírnak, amelyek mind R, mind S konfigurádójúak lehetnek, amelyek optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak vagy prekurzoraik előállításának köztitermékeiként használhatók, és a belőlük előállított termékek optikai tisztasága a kiindulási ketálhoz viszonyítva azonos, vagy annál jobb. Ez a felismerés képezi a találmányunk szerinti eljárás alapját. Az említett új ketílok az (1) általános képletnek felelnek meg - a képletben Ar jelentése 2 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenílcsoport, vagy halogénatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftilcsoport, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rt és Rj azonos, jelentésük hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos adl-oxi-csoport, (1—4 szénatomos alkil)-szu]fonil-oxi-csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoport, és a csillaggal jelölt szénatomok mindegyike egyidejűleg R vagy S konfigurádó. Az (1) általános képletű vegyületek alkalmasak az alfa-aril-alkánsavak átiendeződéses reakdóval való előállítására. Az Ar helyettesítő lehet például 4-izobutil-fenil-, 6-metoxi-2-naftil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-2-naftil- vagy 4-ldór-fenil-csoport. A találmány szerinti eljárás első lépését, az (1) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi reakdóváltozatok valamelyikével végezhetjük:- egy (11) általános képletű ketont - a képletben Ar, R és X jelentése az előzőekben megadott — L(+)-borkősawal vagy D(-)-borkősavval vagy ezek (lla) általános képletű származékával — a képletben Rí és Rj jelentése az előzőekben megadott - reagáltatva ketállá alakítunk A ketálképzési reakdót sav-katalizátor és ortoészter jelenlétében való melegítéssel hajtjuk végre, vagy más eljárás szerint a reakdó során képződő vizet azeotrópos desztillálással megfelelő oldószer, például benzol, toluol, xilol vagy heptán jelenlétében kidesztilláljuk. Ezt az előállítási eljárást különösen célszerűen alkalmazhatjuk olyan (1) általános képletű ketálok előállításánál, amelyekben R, és R2 helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Az így előállított ketálokból kiindulrra minden más, az előzőekben megadott Rí és R2 helyettesítőt tartalmazó ketál előállítható. Az R, és R2 helyettesítők helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó ketálok lúggal való hidrolízise révén kapott megfelelő sót megsavanyítva nyerjük az Rí és R2 helyettesítőként hidroxúcsoportot tartalmazó vegyületekei:. Ezeket az utóbbi vegyületeket könnyen átalakíthatjuk más származékokká, például amidokká. Az amidszármazékok előállíthatók közvetlenül az olyan (1) általános képletű ketálokból is, amelyekben ÓR3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, a megfelelő 1—4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált aminnal való reagál tat ássál.- Előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket egy (111) általános képletű ketál - a képletben Ar, R és X jelentése az előzőekben megadott, Rg és 198.439 5 10 '5 20 25 30 35 40 45 50 55 60
