198396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magrészt tartalmazó gömbalakú szemcsék előállítására
1 198 396 A találmány tárgya eljárás magrészt tartalmazó gyógyászati hatóanyagtartalmú gömb alakú szemcsék előállítására. A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy 177-1190 ^m szentesemére tű magrészt - vizes vagy etanolos oldatban lévő kötőanyaggal történő permetezés közben - valamilyen 100 /mr-nél kisebb szemcseméretű hatóanyagot és a permetpor mennyiségére számítva 5-98 tömeg% rövid szénláncú csoporttal szubsztituált (hidroxipropilj-cellulózt tartalmazó 200 #nn-nél nem nagyobb szemcseméretű permetporral vonunk be, ahol a cellulóz (hidroxi-propfl)-csoport tartalma 4-20 %. Újabban számos vizsgálatban foglalkoztak gyógyszerkibocsátó (gyógyszerfelszabadító) rendszerekkel, különösen - orális adagolásra alkalmas dózisformaként - különböző bevonó anyagokkal burkolt szemcsékkel; mind gyakrabban alkalmaztak úgynevezett bevonatos szemcséket, és kidolgozták egyrészt a szemcsék előállítását, másrészt a szemcsékkel töltött kapszulák előállítását és alkalmazását. E vizsgálatok oka elsősorban abban áll, hogy az ilyen szemcsék — biofarmakológiai szempontból a tablettákkal összehasonlítva — csökkentik a gyomorból való kiürülés és felszívódás sebességének egyéni ingadozásait, és a táplálék, illetve a táplálék felvétele a szemcsék hatását kevéssé érinti. Gömb alakú szemcsék előállítása céljából legáltalánosabban úgy járnak el, hogy granulálás után a gömb alakú szemcséket extruzióval alakítják ki; az így előállított szemcsék azonban legtöbbnyire nem tökéletesen gömb alakúak, és a szemcsék méretelosztása széles határok között változik. Ezért az a nézet alakult ki, hogy az ilyen szemcsék egyenletes bevonása annyira körülményes, hogy pontosan ellenőrzött felszabadulást biztosító gyógyászati készítmények előállítása az ilyen szemcsékből nehéz. Újabban centrifugális, fluidizált ágyas bevonó-szemcséző berendezést (ezt egyes esetekben az alábbiakban CF- szemcséző-nek rövidítjük) dolgoztak ki, és megkísérelték gömb alakú szemcsék előállítását e granulátorral. Ebben az eljárásban egy gömb alakú belső magrész felületét bevonattal látják el úgy, hogy - vízzel vagy valamilyen kötőanyagot tartalmazó oldattal történő permetezés közben - a hatóanyagot tartalmazó porral vonják be. Ezen az úton teljesen gömb alakú szemcséket kapnak, amelyek szemcseméreteloszlása szűk határok között van (Drug Development and Industrial Pharmacy 11, 1523 (1985)). Szabályozott ütemű felszabadulást biztosító gyógyászati készítmények előállítása céljából az így kapott, gömb alakú szemcsék felületét viasszá vagy polimerrel burkolják a hatóanyag felszabadulásának szabályozása. A bevonást általában fluidizált ágyas eljárással végzik. A fludizált ágyas bevonási eljárás kezdeti fázisában gyakran fordulnak elő olyan zavarok, mint a gömb alakú szemcsék töredezése és súrlódása. Ezek következtében nemcsak a hatóanyag szabályozott ütemű kibocsátása romlik, hanem a szemcsék termelési hozama is; kívánatos tehát olyan eljárás kidolgozása, amely kiváló szilárdságú és szétesési készségű, gömb alakú szemcsék előállítására alkalmas. Vizsgáltuk kiváló szilárdságú és szétesési készségű, gömb alakú szemcsék előállítását CF granuláló berendezés alkalmazásával, s ennek alapján dolgoztuk ki a jelen találmányt. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás belső magrészt tartalmazó, gömb alakú szemcsék előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a magrészt - miközben vizes kötőanyaggal permetezzük - a hatóanyagot és rövid szénláncú csoporttal szubsztituált (hidroxi-propil>cellulózt tartalmazó permetporral vonjuk be. A találmányi eljárásban alkalmazott, rövid szénláncú csoporttal szubsztituált (hidroxi-propil)-cellulóz (amelyet esetenként az alábbiakban ”L-HPC”-val rövidítünk) (hidroxi-propil)-csoport-tartalma általában körülbelül 4—20 %, előnyösen 5,0-16,0, még előnyösebben 10,0-13,0%. Az L-HPC átlagos részecskemérete nem lehet nagyobb mint 200 pan, előnyösen legfeljebb 100 /zm, még előnyösebben legfeljebb 30 pm. A hatóanyagokat nem kell különösebben definiálnunk, amennyiben alkalmazhatók szemcsék alakjában; hatóanyagokként alkalmazhatók például a központi idegrendszerre ható vegyületek, így a diazepam, idebenon, aszpirin, ibuprofen, paracetamol, naproxen, piroxikám, diklofenac, indometacin, szulindak, lorazepam, nitrazepam, fenitroin acetaminofen, etenzamid és ketaprofen; a szívre és keringési rendszene ható vegyületek, például a molszidomin, vinpocetrin propranolol, metildopa, dipiridamol, furoszemid, triamteren, nifedipin, atenolol, spironolakton, metoprolol, pindolol, kaptopril és az izoszorbidnitrát; a légzőrendszene ható vegyületek, így az amlexanox, dextrametorfán, teofillin, pszeudoefedrin, szalbutamol és guaifenezin; az emésztőrendszene ható vegyületek, így az alábbiakban leírt benzimidazolszármazékok, cimetidin, ranitidin, pankreatin és az 5-amini-szalicilsav; antibiotikumok és kemoterápiás hatóanyagok, így a cefalexin, cefaklor, cefradin, amoxicillin, pivampieillin, bacampicillin, dikloxacillin, eritromicin, eritromicin-sztearát, linkomicin, doxiciklin, trimetoprim és a szulfametoxazol, a metabolizáló rendszer hatóanyagai, így a szerrapeptáz, glibenklamid, és kálium-klorid; valamint vitaminok, például a Bi, B2> B6 és C vitamin, továbbá afurszultiamin. A fentiekben említett benzimidazolszármazékokat ismertetik a 4 045 563,4 255 431 és 4 472 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 0 045 200, 0 005 1 29, 0 1 74 726 , 0 1 75 464 és 0 208452 számú publikált európai szabadalmi bejelentések és a 2 134 523 számú publikált nagybritanniai szabadalmi bejelentés. A fentiekben említett, publikált szabadalmi bejelentések ismertetik például az (I) általános képletű, fekélyellenes hatású benzimidazolszármazékokat — ahol az (I) képletben Rf jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy alkü-, ciano-, karboxil-, ' karboalkoxi-, karboalkoxi-alkil-, karbamoil-, karbamoil-alkil-, hidroxil-, alkoxi-, hidroxi-alkil-, trifluor-metil-, aeü-, karbamoil-oxi-, nitro-, acil-oxi-, aril-, aril-oxi-, alkü-tio- vagy alkil-szulfinil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, vagy alkil-, acil-, karboalkoxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil, dialkil-karbamoü-, alkil-karbonil-metil-, alkoxikarbonil-metil- vagy alkil-szulfonil-csoport; R3 és R5 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, alkilalkoxi- vagy alkoxi-alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben fluorozott alkil- vagy alkoxiesoport; és m értéke 0, 1, 2,3, vagy 4. Az (I) általános képletű vegyületek a fentiekben idézett szabadalmi bejelentésekben leírt módszerekkel vagy azok módosításaival állíthatók elő. 2 5 10 15 70 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
