198395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátló anyagok és vízoldható vitaminok komplexeit tartalmazó liofilizált készítmények és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 395 2 bilitásában rejlik. Például az N-ciklohexü-N-metil-4-(2- oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid kinetikai vizsgálatai azt mutatták, hogy a vegyüld lebomlását mind savak, mind bázisok katalizálják és oldatban a maximális stabilitás pH értékének megfelelő, g körülbelül 6-os pH-n a becsült tárolhatósági ideje csupán hat hónap. pH = 2 értéken, amikor rrjaga a vegyület képződik, a tárolhatósági idő (T90) kevesebb, mint egy hét. Tiszta dimetil-acetanaid, polietilén-glikol vagy hasonlók tömény oldatában a tárolhatósági idő (T90) csak körül- ,q belül három hét. Ennek megfelelően parenterális gyógyászati alkalmazás céljára, egy ilyen vegyület stabilizálásának maximalizálása érdekében, a jelen találmány feltalálói liofilizálási eljárást fejlesztettek ki. A liofilizálással a víz, amely elsőrendű nukleofil és, mint ilyen, felelős a vegyület oldatban végbemenő bomlással járó hidrolíziséért, teljes egészében eltávolítható. Amikor a vegyület vitaminnal képezett komplexét liofílizáljuk, a terméknek valamennyi, az illető vegyülnek eddig kifejlesztett oldat-fázisú formulálásához képest lényegesen hosszabb tárolhatósági ideje van. A Iiofilizált por stabilitási adatait növekvő hőmérsékleten különböző nedvességi állapotokban az alábbi 1. táblázatban tüntetjük fel. A táblázat adatai azt jelzik, hogy az így formuláit terméknek jó kémiai és fizikai stabilitása van. 1, tábláza' Az N<iklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kimzolin-7-il)-oxibutiramid szilárd állapotú stabilitása Iiofilizált poroka> ilakjában Hőmérséklet °C T árolási b) feltétel Eredmények c) megjelenés 5. nap szín Anyagtartalom % 7. nap 36. nap 5 kupakos fehér -99,2 — 25 kupakos fehér — 100 99,7 25 47 % relatív nedvességben kupakos fehér — 100 100 25 47 % relatív nedvességben lyukakkal fehér -100 100 40 kupakos világossárga -100 94,4 40 47 % relatív nedvességben, kupakos világossárga -100 96,7 40 47 % relatív nedvességben, lyukakkal világossárga 59,2 99,2 94,5 a) Előállítása: 6,5 mg N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2, 3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-bJ kinazolin-7-il)-oxibutiramid, 10 mg aszkorbinsav, 50 ml tercier-fcutanol és 40 ml víz 2-es pH-jú oldatának 2 ml-éből. b) ’’Kupakos” jelentése: a tárolás nem exszikkátorban, zárt üvegcsőben történik. ”47 % relatív nedvességben, kupakos” jelentése: a tárolás 47 % relatív nedvességtartalmú exszikkátorban történik kupakos üvegben. ”47% relatív nedvességben, lyukakkal” jelentése: a- tárolás 47 % relatív nedvességtartlamú exszikkátorban történik alumínium fóliával lefedett üvegcsőben és az alumínium fólián négy' lyuk van. c) Hét nap múlva. A liofilizálási eljárást előnyösen vizes, 1-4 szénatomos alifás alkoholban, pl. etanolban, izo-propanólban, tercierbutilalkoholban vagy n-propanolban, de a legelőnyösebben etanolban végezzük, amely a tennék oldhatóságát tovább fokozza. A találmány előnye a szívműködést fokozó, foszfordiészteráz-gátló anyagok [előnyösen az (I) általános képletű vegyületek] formulálásában rejlik, melynek következtében e vegyüieteket eredményesen adhatjuk be olyan személyeknek vagy emlősöknek, akiknek vagy amelyeknek arra szükségük van. Az (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R! és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - hatásosan gátolják az emberi vérlemezke (trombocita) 3', 5’-ciklikus-adenozin-monofoszfát foszfordi-észteráz aktivitását. Következésképpen ezek a vegyületek gátolják az 35 emberekben a vérlemezkék adenozin-difoszfát által indukált aggregációját. Ily módon ezek a vegyületek hasznosak mind a megelőzésben, mind pedig a kezelésben számos olyan állapot esetében, melyek a vérlemezkék aggregációjával és a trombózissal kapcsolatosak, mint amilyenek az éren belüli 40 (iitravaszkuláris) trombózis, a koszorúér (koronária) trombózis megelőzése, múló isémiás (helyi vértelenségi) tünetek megelőzése és a vérlemezkék trombózisának megelőzése, a művégtagok (műszív billenytyű, stb.) használatával társuló trombózis, csökkent trombocitaszám (trombicitopénia) 45 vagy vérlemezke aktiváció megelőzése. A 3’, 5’-ciklikus-adenozin-monofoszfátról ismert, hogy számos enzim hatását szabályozza és néhány hormon működését közvetíti. Tanulmányok kimutatták, hogy ezen ciklikus-adenozin-monofoszfát hiánya vagy a nagy affini- 50 tása 3’, 5’-ciklikus-adenozin-monofoszfát foszfodiészteráz h itásának megnövekedése különféle betegségi állapotokkal társul. A találmány szerinti vegyületek, mint 3’, 5’-ciklikusadenozin-monofoszfát foszfodiészteráz-gátló anyagok hatásosan alkalmazhatók a magas vérnyomás, asztma, cukorbaj, ^ elhízás, immun működési rendellenességek, pikkelysömör, gyulladás, szív és érrendszeri megbetegedések, daganat áttételek, rák és a pajzsmirigy túlműködés gyógyításában, illetve megelőzésében. Az (I) általános képletű vegy ületek ezen túlmenően inot- 6° rop hatással is rendelkeznek. Erősítik a szívizom összehúzó eiőt miáltal a szívkamrák a vért a végtagokhoz pumpálják. Következésképpen ezek a vegyületek hatásosak, a szívizom elégtelenség kezelésére is. Az (I) általános képletű vegyületek gyűrűszámozását a 65 mellékelt rajzon tüntetjük fel. 4
