198387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás timolot és 7-karboxi-alkil-amino-acil-1,4,-ditia-7-aza-spiro [4 4]nonán-8-karbonsavat tartalmazó glaukóma elleni készítmények előállítására
1 198 387 2 hozzáadásával leállítjuk. Az inhibitorokat megfelelő oldószerekben feloldjuk. A standard görbe felvételéhez a fentiekhez hasonló módon hippersav-oldatot készítünk. Valamennyi kísérlet ismételt inkubálásokat foglal magába minden egyes kísérleti körülményre. Az ÍC50- értékek (az ACE aktivitás 50%-os gátlásához szükséges koncentrációk) a számított regressziós vonalakból származnak. Valamennyi kísérletnél az inhibitort több koncentrációban használjuk. A találmány céljaira a ,,(3-adrenerg blokkoló” kifejezés olyan vegyületet jelent, amely a (3-adrenerg plazma membrán-receptorokhoz kapcsolódva csökkenti vagy kiküszöböli a szimpatikus aktivitást vagy blokkolja az exogén beadott pirokatediin-aminok vagy adrenerg drogok hatásait [lásd például: Weiner, N., Drgus That Inhibit Adrenergic Nerves and Block Adrenergic Receptors, in the Pharmaceutical Basis of Therapeutics, ed. A. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gilman; Macmillan Publishing, New York, 1980. 6th. ed., pp. 188- 197.]. A szakirodalomból ismeretes, hogy a /3-adrenerg blokkoló anyagok az intraokuláris nyomás csökkenésére használhatók. így a (3-adrenerg blokkoló timolol az U. S. Food and Drug Administration által jelenleg jóváhagyott szer glaukóma kezelésénél helyi intraokuláris alkalmazásra. A timolol kétféle, 0,25%-os és 0,5%-os erősségű dózisban kerül forgalomba. Amint azt már említettük, ezt a szert a betegek egy bizonyos csoportjánál ismert kedvezőtlen mellékhatásai miatt elővigy ázattál kell használni [Physicians Desk Reference for Ophtalmology, 11th edition, 1983, p. 126. Medical Economics Co., Inc. OradeU.N.J. 07649]. A következő bekezdésekben a találmány szerinti készítmény bizonyos kiviteli alakjait részletesebben tárgyasuk. A találmány szerinti készítmények egy fenti (3-adrenerg blokkoló anyagot egy fenti angiotenzin átalakító enzim (ACE) inhibitorral együtt tartalmazó készítmények vagy olyan készítmények, amelyek vagy egy fenti (3-adrenerg blokkoló anyagot vagy egy fenti ACE inhibitort tartalmaznak a (3-adrenerg blokkoló anyag és az ACE inhibitor kombinált alkalmazására. A készítmények helyi szemészeti használatra szolgálnak. A készítmények előnyösen oldatok alakjában vannak, de más ismert szemészeti készítmények, így például gélek és inszertek is számításba vehetők. A leírásban a készítményeket a dózisegységben levő hatóanyag mennyiségével definiáljuk. Előnyösek azok az oldat alakjában levő készítmények, amelyeknél a dózisegység egy csepp (50 pl). így például egy megfelelő készítmény egy 0,25 súly/térfogat%-os oldat, amely 2,5 mg/ml vagy 125 pg/50 pl (1 csepp) hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok koncentrációja más típusú készítményekben ismert eljárásokkal meghatározható. Meg kell jegyeznünk, hogy a szemnyomás kezelésénél a tényleges dózis, amely szükséges ahhoz, hogy az intraokuláris nyomás bizonyos csökkenését előidézze, nemcsak a hatóanyagnak vagy a komponensek kombinációjának a hatásfokától függ, hanem a kezelendő egyén korától, súly ától és állapotától is, valamint a betegség súlyosságától, elsősorban a csökkentendő intraokuláris nyomás nagyságától. A következőkben az A. vegyület alatt a 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-alanil]-l,4-ditia-7-aza-spiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsavat értjük. A találmány tárgyát képezi az eljárás intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, egy (3-adrenerg blokkoló anyag és egy angiotenzin átalakító enzim (ACE) inhibitor kombinált alkalmazásával, amelyekben bármely komponens dózisa kisebb, mint a (3-adrenerg blokkolót vagy.ACE inhibitort magiban alkalmazó monoterápiás felhasználás esetében. Az intraokuláris nyomásnak ezzel a kombinált terápiával elért csökkenése legalább olyan fokú, mint amit az ismert monoterápiával elértek. A komponensek csökkentett dózisainak az alkalmazása azt eredményezi, hogy csökken a komponensekkel kapcsolatos mellékhatások súlyossága és gyakorisága. Az Üyen jellegű találmány szerinti készítmények előnyösen 50-250 pg/dózisegység (3-adrenerg blokkoló anyagot 0,025—5 pg/dózisegység ACE inhibitort, elsősorban 50-125 pg/dózisegység (3-adrenerg blokkoló anyagot és 0,5-1,0 pg/dózisegység ACE inhibitort tartalmaznak. Az intraokuláris nyomásnak a timolol jóváhagyott klinikai dózisával elért csökkenésével azonos hatás érhető el például a timolol kisebb dózisával, ha ezt a kisebb dózist az A. vegyület hatásos dózisával kombináljuk. Arra számítunk, hogy a komponensek, elsősorban a timolol csökkentett dózisának alkalmazása az ezz,l kapcsolatos mellékhatások súlyosságát és gyakoriságát csökkenteni foga. A találmány szerinti készítmény előnyösen 50-250 pg, elsősorban 50 pg/dózisegység timololt és 0,025-5 pg, elsősorban 0,05-0,5 pg/dózisegység A vegyületet tartalmaz. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló készítmények előállítására, egy (3-adrenerg blokkoló anyag és egy ACE inhibitor kombinált alkalmazásával, amelyek mindkét komponens küszöbértékénél kisebb dózisait tártál - mázzák. Az intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló, küszöbértéknél kisebb koncentráció kifejezése az ACE inhibitorral kapcsolatban azt jelenti, hogy a 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-alanil]-l,4-ditia-7-aza-spiro [4.4] -nonán-8(S)-karbonsav (A. vegyület) mennyisége kisebb, mint a 0,001 tömeg/térfogat% küszöb-koncentráció. Hasonlóképpen az intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló küszöbértéknél kisebb koncentráció kifejezés a (3-adrenerg blokkoló anyaggal, a timolollal kapcsolatban azt jelenti, hogy ennek mennyisége kisebb, mint 0,25 tömeg/térfogat%. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló küszöbértéknél kisebb koncentráció koncentrációk sorát jelenti, és ezeknek a koncentrációknak van egy alsó határa, amely alatt a találmány szerinti készítmények nem használha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
