198384. lajstromszámú szabadalom • Implantációs anyagok adalékaként alkalmas trikalcium-foszfát-készítmény előállítására
1 198 384 2 A találmány tárgya eljárás implantációs anyagok adalékaként alkalmas trikalciumfoszfát-készítmény előállításúra, amely felszívódó hatóanyagot tartalmaz. A trikaleiumfoszfát-készítmény porózus, és pórusaiban a test szöveteivel összeférhető, felszívódó töltőanyag van. A készítmény poliakrilát bázisú implantációs anyagok adalékaként alkalmazható. A 29 05 878 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert jól felszívódó kalciumfoszfát adagolása implantációs anyagokhoz, különösen poliakrilát és/vagy polimetakrilát bázisú csontcementhez; az adagolás célja, hogy az implantált anyag jól összeforrjon a szomszédos csontszövettel. Már az említett közrebocsátási iratban is felvetik a problémát, hogy a porózus trikalciumfoszfát pórusait alkalmas töltőanyaggal ki kellene tölteni, hogy a cement bekeverésekor a folyékony akrilát-, illetve metakrilát monomer ne szivárogjon a trikalciumfoszfát pórusrendszerébe. Töltőanyagként az alábbiakat sorolják fel: glicerin, víz, vizes só-, vagy pufferoldatok, etilénglikol, kis molekulatömegű polietilénglikolok, rövid szénláncú alkoholok, így etanol, n-propanol és izopropanol. A trikalciumfoszfát mellett az implantációs anyagok kapcsolatában egyéb adalékot is javasolnak, illetve tényleg használnak, így például röntgenkontraszt anyagot, hatóanyagokat, így antibiotikumokat (fertőzések leküzdésére) vagy szálas anyagot (az implantátum mechanikai tulajdonságainak javítására). Mindegyik adalékanyag önmagában véve pozitív Íratást fejt ki, félő azonban, hogy az adalékok sokasága a csontcement mechnaikai szilárdságát és bekeveréskori tulajdonságait kedvezőtlenül befolyásolja. A találmány célja jobb csontcement felkutatása volt. Azt találtuk, hogy észrevehető javulás érhető el, ha olyan trikalciumfoszfátot használunk adalékként, amelynek pórusai aminoglükozid-antibiotikum és természetes aminosav elegyével vannak kitöltve. A találmány tárgya tehát eljárás felszívódó, porózus trikalciumfoszfát-készítmény előállítására, amely poliakrilát és/vagy polimetakrilát bázisú implantációs anyagok adalékaként alkamazható, és amelynek pórusai felszívódó töltőanyaggal ki vannak töltve. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy porózus trikalciumfoszfátot egy aminoglükozid-antibiotikum és egy természetes aminosav oldatával érintkeztetünk, majd az oldószert eltávolítjuk. A találmány fő előnye, hogy az adalékanyagok számának csökkentése révén a csontcement bekeverhetősége és mechanikai tulajdonságai lényegesen javulnak. Meglepő az is, hogy az antibiotikum a találmány szerinti implantátumbó! jobban oldódik ki. A „trikalciumfoszfát” fogalmat jelen leírásban különböző, lényegében a Ca3(P04)2 összegképletnek megfelelő anyagok gyűjtőneveként használjuk; a Ca:P arány közel 3:2. A tiszta trikalciumfoszfátok, így az a- és (3-whitlockit mellett azonban a Ca3(P04)2 összegképletnek csak megközelítőleg megfelelő anyagokat, így az apatitot és a foszforitot is ideértjük. Feltétel, hogy a trikalciumfoszfát a testben felszívódjék. A porózus trikalciumfoszfát módosulatok ismertek, és ismert eljárások segítségével előállíthatok. Lényegében kicsapásos és szinterelési eljárásokról van szó, a szervetlen kémia tankönyvei, például Gmelin kézikönyve ismertet alkalmas eljárásokat. Kiindulási anyagként általában oldható kalcium- és foszforsókat alkalmaznak, illetve a szinterelési eljárások során kalciumoúdot, kalciumhidroxidot, kalciumkarbonátot vagy k dcium-hidrogénkarbonátot foszforpentoxiddal vagy egymással olvasztanak össze. A találmány céljaira a kicsapatással nyert trikalciumfoszfátot részesítjük előnyben. Ez a szintetikus kőpor viszonylag puha, pórustérfogata nagy, nevezetesen mintegy 0,3—0,5 ml/g. A kicsapatással nyert anyagok általában jobban szívódnak fel, mint a szinterezett termékek. A találmány értelmében a trikalciumfoszfát pórusait legalább egy aminoglükozid-antibiotikum és legalább egy természetes aminosav elegyével kitöltjük. Antibiotikumként előnyösen gentamicint alkalmazunk. Előnyösek továbbá a klindamicin és a linkomicin, valamint antibiotikumok kombinációi, így gentamicin és klindamicin kombinációja. Aminosavként például vaünt, hisztidint, leukint, izoleukint, treonint, arginint, lizint és alanint, különösen előnyösen treonint és arginint alkalmazunk. Bár az alkalmazott trikalciumfoszfát pórustérfogata adott, a töltőanyag mennyiségét széles tartományon bellii variálhatjuk anélkül, hogy a csontcement bekeverésekar folyékony monomer behatolna a trikalciumfoszfát p árusrendszeré be. Ez arra utal, hogy nyilván nem szükséges a trikalciumfoszfát teljes pórusrendszerének a kitöltése, hanem elegendő, ha a pórusokat kívülről elzárjuk a töltőanyaggal. Viszonylag nagy pórustérfogatú, kicsapott trikalcium-foszfát esetén mintegy 2—20 t%, előnyösen 5— 15 t% antibioitikumot és mintegy 0,5-5 t%, előnyösen 0,8-3,2 t% egyéb töltőanyagot alkalmazunk, kivéve a folyékony töltőanyagokat, amelyből akár 30 t%-ot is alkalmazhatunk. A töltőanyagokat önmagában ismert módon viszsjük fel a trikalciumfoszfátra, például oly módon, hogy a trikalciumfoszfátot a töltőanyagok oldatával átitatjuk és utána az oldószert elpárologtatjuk. Annak érdekében, hogy az oldat intenzíven hatoljon be a trikrlciumfoszfát pórusrendszerébe, nyomás alatt végezzük az impregnálást, vagy a töltőanyag oldatának adagolása előtt a trikalciumfoszfát port vákuumosán légmente sítj ük. A töltőanyag oldószereként szerves oldószerek, víz és vizes pufferoldatok jöhetnek számításba. Különösen előnyös tulajdonságú terméket porlasztva szárítással állíthatunk elő. Tekintettel arra, hogy az előnyösen alkalmazott trikalciumfoszfát igen kicsi, mintegy 2—300 mikron, főleg 20—200 mikron szemcseír éretű, a trikalciumfoszfátnak a töltőanyagok oldatával készített szuszpenzióját a szokásos módon porlasztva száríthatjuk. Az ehhez való feltételek (a szuszpenzió koncentrációja, hőmérséklet, nyomás) szakember ismereteihez tartoznak, szükség esetén például a „Pharmazeutische Technologie” (Sucker, Fuchs és Speiser, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978) c. könyvben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
