198383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikumot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 198 383 2 A citosztatikumot hatásos mennyiségben alkalmazzuk, amely az alkalmazott hatóanyagtól függően eltérő lehet. Rendszerint olyan mennyiséget dolgozunk be a készítménybe, hogy a gyógyszerdepóban a hatóanyagkoncentráció körülbelül 0,1—4 tömeg% legyen. Előnyös különösen a methotrexat esetében a 0,2—2 tömeg% és különösen a 0,4—1 tömeg% mennyiség. A megbízható hatóanyag felszabadításhoz szükséges, hogy pótlólagosan aminosavat homogénen bedolgozzunk. A viszonylag nagy mennyiségű, körülbelül 1-15 tömeg% aminosav elősegíti a hatóanyag kívánt mértékű felszabadítását. Előnyös, ha az aminosavat 2—10 tömeg% és különösen, ha 3—8 tömeg% mennyiségben adagosuk. Elméletileg megfelelő az összes, mind az alapanyaggal, mind pedig a fiziológiailag kompatibilis aminosavak, amikor is körülbelül 75-200 molekulatömegű bázisos aminosavak jöhetnek számításba, így például a glicin, az alanin, a hisztidin, a leucin, a treonin és az arginin. Különösen előnyösen az arginint alkalmazzuk. Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy a citosztatikum felszabadulására nem csak az aminosav menynyisége, hanem annak szemcsemérete is hatást fejt ki. Így megállapítottuk, hogy különösen a 125 pm-nél kisebb szemcseméret előnyösen egyenletes és reprodukálható felszabadítást tesz lehetővé. Ehhez azokat a kereskedelemben kapható anyagokat alkalmazhatjuk, amelyektől a 125 pm feletti átmérőjű szemcséket elválasztottuk. Itt kell megemlíteni, hogy a részecske jellemzése a szemcsemérettel, illetve az átmérővel szigorúan véve csak az izometrikus részecskéknél lehetséges. Ezek a részecskék tehát mind a három dimenzióban azonos kiteijedésűek (ideális esetben golyók). Ugyanez az eset fordul elő a kereskedelemben kapható anyagnál, például az E. Merck 1542 cikkszámú terméknél, az argininnál. Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy az ilyen anyaggal elért jó eredményt az aminosav részecskék formájának megváltoztatásával még javítani lehet, így a részecskék méretének csökkentésével — például egy pálca alakú anyag előállításakor — amikor a részecske levegősugaras szűréssel végzett szemcseelemzés szerint legalább 95 tömeg%-ban 50 pmnél kisebb részecskékből áll, a felszabadulásban jobban észrevehető javulást érhetünk el. Még erősebb a hatóanyagfelszabadulás, ha az aminosavakat liofilizáljuk. Ekkor például arginin esetében tűformájú részecskéket kapunk, amelyek dimenzió aránya 1:2—1:20. Ezeknek a részecskéknek a hossza több száz pm lehet, míg vastagságuk rendszerint jóval 50 pm alatt van. Ezekből a példákból kitűnik, hogy a hatóanyagfelszabadulásban pótlólagosan javulást érhetünk el, ha az aminosav részecskéket csökkentjük és/vagy egy, a golyó formától messzemenően eltérő formává alakítjuk. Egy ilyen, például tű- vagy pálcaformájú részecskénél fiktív ,.átmérőn” egy azonos térfogatú golyóformájú részecske átmérőjét értjük. E meghatározás értelmében tehát egy körülbelül 500 pm hosszúságú, és körülbelül 50 pm vastagságú pálcika formájú részecske körülbelül 125 pm,,átmérőjű”. Különösen előnyösek azok a részecskék, amelyek „átmérője” 50 pm alatti, és amelyek pálcika vagy tűformájúak. Az aminosavnak az alapanyaghoz keverése a citoszt.itikumnak a hozzákeveréséhez hasonlóan történik, amikor is adott esetben az aminosavat és a citosztatikumot előre is bekeverhetjük, vagy az aminosavat a prepolimerbe is bedolgozhatjuk. Bár a találmány szerinti gyógyszerdepó elsősorban daganatok gyógyítására alkalmazható, előnyös lehet, ha a gyógyszerdepóhoz pótlólagosan más hatású hatóanyagokat is adagolunk, különösen antibiotikumot és/vagy antiszeptikumot, hogy a beültetés helyén fellépő fertőzéseket leküzdjük vagy megakadályozzuk. Az antibiotikumoknak lehetőleg mind a Gram-pozitív, mind a Gr im-negatív kórokozókkal szemben hatásosnak kell lenniük és a kórokozóknál nem, vagy csak késleltetett rezisztenciát válthatnak ki. így például megfelelőek az aminoglikozid-antibiotikumok, így az Amikacin, Butirosin, Didezoxikanamicin B (DKP), Fortimicin, Gentamicin, Kanamicin, Lividomicin, Neomicin, Netilmicin, Ribostamicin, Sagamicin, Seldomicin és ezek epimerei, Sisomicin, Sorbisztin, Tobramicin, Streptomicin, Linkomicin, így Clindamicin, Lindomicin és Rifamicin, így Refampicin és Rifamicin. Antiszeptikumként alkalmazhatjuk a következő vegyületeket: brómklorofén, hexetidin, buklozamid, szalicilsav, cemitrát, klór-hexidin, 5-klór-8-hidroxi-kinolin, réz-8-hidroxi-kinolát, akridinnarancs, undecén-sav, undekoilium-klorid, ezüstsók, így ezüst-szulfadiazin, mafenid, nitrofurazol, klofluka ban, tribróm-szalan, taurolin ésnoxitiolin. Ezeknek a pótlólagosan alkalmazott hatóanyagoknak a nilyensége, fajtája és mennyisége függ a kívánt pótlólagos hatástól. Ezeket egyéb anyagokkal ismert módon, előnyösen finom por formában összekeveijük, amikor is adott esetben egyéb komponensek mindegyikével előre összekeverhetjük vagy a prepolimerbe bedolgozhatjuk. A találmány szerinti gyógyszerdepót készre polimerizálhatjuk, és így előre meghatározott formában rendelkezésre bocsáthatjuk. Ezt főleg akkor végezzük, ha például a lágyékba helyezésnél csupán mint helyi hatóanyagforrás szerepel. Ehhez a depót tetszés szerinti formában, így például granulátumként, golyóként vagy el! pszoid formában, fóliaként, lapként, rúdként, csőként vagy egyéb, a mindenkori felhasználásnak megfelelő formában állítjuk elő. A találmány szerinti anyagot rendszerint előformábau kapja meg a sebész, így a formálás csak a beültetésnél történik és ennek megfelelően a gyógyszerpedó a helyi adottságokhoz optimálisan illeszthető és az anyagot protézis beültetésénél is mint egy szokásos csontcementet alkalmazhatják. így az említett ismert csontcementhez hasonlóan a komponenseket felhasználásra készre úgy csomagolják össze, hogy egy csomagban megtalálhatók a szilárd anyagnak és a folyadéknak egymáshoz kiszámított mennyisége. Ebből az előtermékből egyszerű módon előállítható a gyógyszerdepó, amikor is a komponense-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
