198381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális oldatok előállítására
1 198 381 2 A találmány tárgya eljárás parenterális oldatok előállítására. Gyógyászati hatóanyagoknak a parenterális, lényegében intravénás alkalmazása csak oldott formában lehetséges. Ezért olyan hatóanyagoknak az injekciós vagy infúziós oldatokká való formálása, amelyek vízben kismértékben oldódnak, általában nehézségekbe ütközik. Nem megfelelő vízoldhatóság esetén az ilyen hatóanyagok parenterális oldatainak az előállításánál szerves oldószereket, így propilén-glikolt, polietilén-glikolt, etanolt, glicerin-polietilén-glikol-ricinoleátot (Cremophor® EL) vagy poli-oxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észtereket (Tween®) alkalmaztak az oldhatóság növeléséhez. Ezek hatásosságát azonban az korlátozta, hogy az oldószert csak kis mennyiségben lehetett alkalmazni, mivel nagyobb koncentráció esetén nemkívánt mellékhatások, így injekciós fájdalom, tromboflebitisz és vénaelzáródás lépett fel. Emellett bizonyos oldószerek anafilaxiás sokkot és hemolízist okoztak. Rossz vízoldhatóságű anyagoknak az oldásközvetítését úgy is megoldották, hogy a hatóanyagot zsírfázisban emulzióban oldották (4 073 943. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ennek az eljárásnak a feltétele, hogy a hatóanyag fiziológiailag elfogadható olajokban, így szójababolajban jól oldódjon, ez pedig csak ritkán fordul elő. A 4 158 707. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az oldásközvetítést epesavnak és lipoidnak a kombinációjával oldották meg, ennek a hátránya, hogy az oldásközvetítő csak meghatározott ideig eltartható, különösen magas hőmérsékleten, emellett mellékhatások, így hányás, hemolízis és kolesztazisz lép fel nagyobb mennyiségű adagok beadagolásakor. A találmányunk tárgyát vízben rosszul oldódó hatóanyagok parenterális oldatainak az előállítási eljárása képezi. Ezek humánszérum-proteineket tartalmaznak, amelyek kristályosodást-gátlóként szolgálnak. A parenterális oldatok lényegében hatóanyagok intravénás alkalmazására szolgálnak, ezek különösen injekciós és infúziós oldatok. A találmány szerinti parenterális oldatokként általában megfelelő szerves oldószernek, így 1,2-propilén-glikolnak, glicerinnek, etanolnak 200 és 600 átlagos móltömegű poKetilén-gKkoloknak vagy tetrahidrofurfuril-alkohol-polietilén-glikol-étemek és víznek az elegyében készített hatóanyagtartalmú koncentráhunokat alkalmazunk, amelyeket az alkalmazás előtt vizes humánszérum-protein-oldatokkal hígítunk. Humánszérum-protein-oldatokként előnyösen humánalbumin-oldatokat (USP XXI) vagy plazma-protein-frakció-oldatokat (USP XXI) alkalmazunk, az utóbbi a hatóanyag kiválását hosszantartóan és nagyobb koncentrációban is megakadályozza. A szérumproteinek az albumin mellett tartalmazhatnak a-, ß~ vagy y-globulint is. A találmányunk tárgya tehát eljárás parenterális oldatok előállítására, amelyek tartalmaznak a) (I) általános képletű, vízben rosszul oldódó dihidropiridin-származék hatóanyagot — a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve, R2 jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, N-metil-N-benzil-aminocsoporttal van helyettesítve, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport vagy hidroxi-metil-csoport és X jelentése 2-, illetve 3-nitro, 2,3-diklór-csoport vagy 2,3-gyűrűtag, amely =N-0-N= csoportból áll -, b) oldószert, amely i) 5—100 tömeg/térf% szerves oldószerből vagy oldószerelegyből és ii) 0—95 tömeg/térf% vízből áll, valamint szokásos segéd- és/vagy hordozóanyagokat, és 1 tömegrész hatóanyagra számítva 1-40 000 tömegrész, előnyösen 25-30 000 tömegrész b) oldószert alkalmazunk. A találmányunk szerint a gyógyászati hatóanyagot az oldószerben oldjuk, majd 0,5—30 tömeg/térf%-os vizes humánszérum-protein-oldatot adunk hozzá 1 tömegrész hatóanyagra számítva 1 — 1 000000 tömegrész, előnyösen 50—40 000 tömegrész mennyiségben. A találmányunk szerint alkalmazott rosszul oldódó hatóanyagok oldhatósága vízben általában 1 fjg és 19 g közötti, előnyösen 10 /zg és 1 g közötti 1 1 vízre vonatkoztatva. Rendkívül előnyösek a következő táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2
