198303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkilezett dipeptidek és észterei előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás (1) általános képletű N-allgJezett dipeptidek és észtereik előállítására. Az (1) általános képletben n jelentése 1 vagy 2,. R jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport, R‘ jelentése metilcsoport vagy oj-helyzetben benziloxi-karbonil aminocsoporttal szubsztituált butilcsoport, vagy metoxifenilcsoporttal vagy etoxifenilcsoporttal szubsztituált metilcsoport, RJ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l —4 szénatomos)-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 és Rs az őket hordozó atomokkal együtt pirrolidin, tetrahidro-izokinolin, oktahidro-indol, oktahidrociklopenta(b) pírról, 2-aza-biciklo/3,3,0/oktán, 2-aza-bicikIo/2,2,2/oktán, 2-azabiciklo/2,2,l/heptán, 2-azaspiro/4,5/dekán, spiro/(biciklo/2,2,l/heptán)-2.3-pirrolidin/, spiro/(biciklo/2,2,2/oktán)-2,3-pirrolidin, 2-azatriciklo/4,3,0,l6 '’/dekán, oktahidro-izo-indol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol gyűrűt képeznek. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő. hogy a (II) általános képletű vegyületeket, ahol n, JR, R1 és R5 jelentése a fenti, alkil-foszforsav-anhidridek jelenlétében (111) általános képletű vegyületekkel, ahol R3, R4 és Rs jelentése a fenti, reagáltatunk és adott esetben az egyéb funkciós csoportok védelmére bevezetett csoportokat léhasítjuk. Azoknál a vegyületeknél, ahol több aszimmetrikus atom fordul elő, valamennyi diasztereomer, racemát vagy enantiomer vagy ezek elegyei a találmányhoz tartoznak. A ■ír-gal jelölt szénatomok (S) konfigurádójúak. A szóbajövő ciklusos aminosav-észterek az (A)—(R)-ig terjedő szerkezeti képlettel jellemezhetők. A karbonsavamid és peptid kötések előállítására számos eljárás ismeretes (lásd pl. Houben-Weyl: Methoden der organischen Giemie, XV. kötet, 11. rész, 1-364. oldal. Ferner Angew. Chemie 929, 129 /1980/). Ezek az eljárások mind arra irányulnak különböző sikerrel, hogy a peptidek szintéziséhez szükséges kritériumok, azaz a szabad racemizálhatóság, az egyszerű és védő végrehajthatóság, a jó kitermelés és a könnyen hozzáférhető lehetőleg veszélytelen kiindulási anyagok megvalósuljanak. A 4.331.592. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes egy eljárás karbonsavamid-csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására karboxil-csoportokat tartalmazó vegyületek amino-csoportot tartalmazó vegyületekkel történő reagáltatásával alkil-foszfonsav-anhidridek jelenlétében. A (11) és (111) általános képletű vegyületekből kiinduló (1) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eddig ismert módszerek kitermelései (pl. a HOBt-DCCl-módszer dimetil-formamiddal vagy acetonitrillel oldószerként) 50—75% között vannak. A DCC1 esetében a keletkező didklohexil-karbamid teljes eltávolítása nehézségekkel jár, azonkívül ismeretesek súlyos allergiák a karbodiimidekkel szemben. Más reagensek, pl. foszforsavak más anhidridje is megfelelőek elvben a HOBt-eljárás helyettesítésére, azonban elkerülendők a túl aktív reagensek, hogy megakadályozzuk a mellékreakciókat pi. a (11) általános képletű vegyületben a védetlen szekunder amino-csoport reakcióit.-A jelen eljárás új utat jelent az (1) általános képletű vegyületek gazdaságos szintézisének optimális előállításában. A találmány szerinti eljárás segítségével a (II) általános képletű vegyületeket a (111) általános képletű vegyületekkel enyhe körülmények között jó termeléssel reagáltathatjuk (1) általános képletű vegyületekké. Meglepő, hogy eközben a védőcsoporttal nem rendelkező szekunder amino-csoport a (11) általános képletű vegyületben, illetve a végtermékben nem vesz részt mellékreakcióban. A funkciós csoportok védelmére bevezetett csoportokat a reakció után ismert módon lehasíthatjuk. A találmány szerinti eljárás szerint egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben ciklusos 1—8 szénatomos, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkil-foszfonsavak anhidridjeit használjuk. A találmány szerint alkalmazott foszfonsav-anhidridek szobahőmérsékleten stabilok. A legtöbb nem vizes oldószerben, különösen lipid oldószerben pl. kloroformban vagy metilénkloridban, de a poláris oldószerekben, például dimetilformamidban és dimetilacetamidban könnyen oldódnak. Például megemlítjük a következő alkil-foszfonsav-anhidrideket: metil-foszfonsav-anhidrid, etil-foszfonsav-anhidrid, n-propil-foszfonsav-anhidrid, n-butil-foszfonsav-anhidrid, előnyösen az n-propil-foszfonsav-anhidrid. Az alkil-foszfonsav-anhidrideket ismert módon állíthatjuk elő, pl. a következő módszer szerint: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, G. Thieme Verl., Stuttgart 1963, Xll/1. kötet, 612. oldal. Különösen előnyös például az az eljárás, amely olyan (1) általános képletű vegyületek előállításához vezet, amelyben n jelentése 2, R jelentése fenil-csoport, R1 jelentése fenii-csoport, R3 és R3 azonos vagy különböző 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenii-, 1—4 szénatomos alkil-. például benzil- vagy nitrobenzil-csoport és R4 és R5 együtt (1) általános képletű csoportot képez, ahol m jelentése 0 vagy 1, p jelentése 0, 1 vagy 2, X jelentése -CH2-, -CHj-CHj-CH2- vagy -CH=CH- és az egyik X-szel képezett 6-tagú gyűrű benzolgyűrű is lehet. A természetes előfordulású a-amino-savak például a következő irodalmi helyen találhatók: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XV/1 és XV/2. kötet. Ha R1 jelentése egy természetes előfordulású védett a-aminosav oldallánca, például védett Ser. Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg. Lys, Hyl, Cys, Om, Cit, Tyr, Trp, His vagy Hyp, védőcsoportként a peptidkémiában szokásos csoportok előnyösek (lásd Houben-Weyl, XV/1 és XV/2. kötet). Ha R* védett lizin-oldalláncot jelent, akkor az ismert amino-védőcsoportok, különösen azonban Z, Boc vagy 1 —6 szénatomos alkanoil-csoport előnyös. Oxigén védőcsoportként a tirozinnál különösen az 1-6 szénatomos alkil-, míg előnyösebben a metil- vagy az etil-csoport jöhet szóba. A találmány szerinti eljárással a következő vegyületeket különösen előnyösen állíthatjuk elő: N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propü)-S-alanil-S-prolinben zil -észter, N-(l-R-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzil-észter, N-(lR,S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzil -észter, 198.303 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
